Par souci de simplification, les voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK sont généralement décrites de manière indépendante l’une de l’autre. Toutefois, dans la réalité, ces voies forment un réseau biochimique d’interactions au sein duquel les mécanismes d’interaction varient selon le type cellulaire et le contexte (interactions inhibitrices ou activatrices). Ainsi, les voies peuvent se réguler entre elles mais aussi converger vers des cibles communes. Ces interactions viennent complexifier les dynamiques de signalisation qui sont déjà influencées par les boucles de rétrocontrôles de chacune des voies.
Comme décrit précédemment, les voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK sont toutes les deux activées en aval de l’activation des RTKs (Shaw and Cantley, 2006).
Régulation des protéines de la famille Bcl-2 par les voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK
I. RégulationdelavoieMAPK/ERKparlavoiePI3K/Akt/mTOR
La régulation positive de la voie MAPK/ERK par la voie PI3K/Akt/mTOR peut se faire par le biais d’interactions directes, ou moins directement via d’autres protéines. Quelques exemples de ces régulations sont présentés ci-dessous (Figure 48). Comme décrit précédemment, l’activation de la PI3K induit la formation de PIP3 et le recrutement de protéines adaptatrices telles que GAB. GAB une fois activée recrute le complexe Grb2/Sos qui amplifie l’activation de Ras et donc de la voie MAPK/ERK. Outre son implication dans l’activation d’Akt, PDK1 est capable d’activer MEK en phosphorylant ses résidus Ser222 et Ser226 (Saini et al., 2013). Elle peut également activer les protéines de la famille PAK (p21-Activated Kinases) et en particulier PAK1, qui peut favoriser l’activité de la voie MAPK/ERK en phosphorylant C-Raf sur son site Ser338 et MEK1 sur son site Ser298 (Baker et al., 2014; Dummler et al., 2009). mTORC2 et PDK1 régulent positivement les PKCs (Protein Kinase C) (Mora et al., 2004; Pearce et al., 2010) qui peuvent activer la voie MAPK/ERK à différents niveaux en phosphorylant C-Raf, MEK1 et ERK1 (Ueda et al., 1996).D’autre part, il a été démontré que GSK3 pouvait induire l’expression des MKPs, phosphatases de ERK. En inhibant GSK3, Akt activée inhibe indirectement les MKPs, permettant ainsi de maintenir et prolonger l’activité de ERK (Aksamitiene et al., 2012).
Même s’ils sont plus rares, des effets inhibiteurs de la voie PI3K/Akt/mTOR sur la voie MAPK/ERK ont également été décrits. Akt phosphoryle C-Raf sur le site Ser259 et empêche ainsi son recrutement à la membrane et la signalisation en aval (Moelling et al., 2002). La petite GTPase Rheb elle aussi exerce une activité inhibitrice sur Raf et en particulier C-Raf (Karbowniczek et al., 2006).
Figure 48 : Exemples d’interactions permettant à la voie PI3K/Akt/mTOR de réguler la voie MAPK/ERK. Les traits
bleus correspondent aux interactions qui permettent d’induire la voie MAPK/ERK et les traits rouges correspondent aux interactions qui l’inhibent.
II. RégulationdelavoiePI3K/Akt/mTORparlavoieMAPK/ERK
La voie MAPK/ERK peut également réguler la voie PI3K/Akt/mTOR par plusieurs mécanismes (Figure 49).La voie MAPK/ERK peut tout d’abord favoriser l’activation de la voie PI3K/Akt/mTOR. Un des liens les mieux étudiés entre ces deux voies est l’activation de la PI3K par Ras. L’activation de Ras par le complexe Grb2/Sos à la membrane provoque l’activation allostérique de la sous-unité p110, indépendamment de la sous-unité p85 (Yang et al., 2012; Komatsu et al., 2015). D’autre part, ERK et RSK sont impliquées dans la régulation des complexes TSC1/TSC2 et mTORC1. Ainsi, en fonction du type cellulaire, ERK et RSK promeuvent l’activité de mTORC1 en inhibant TSC2 directement, par phosphorylation au niveau de sites distincts de ceux qui sont phosphorylés par Akt, ou indirectement par l’inhibition de GSK3 qui est un activateur de TSC2 (Ma and Blenis, 2009; Fruman and Rommel, 2014; McCubrey et al., 2014). Par ailleurs, ERK et RSK favorisent l’activité de
Régulation des protéines de la famille Bcl-2 par les voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK
mTORC1 en phosphorylant sa sous-unité Raptor (Ma and Blenis, 2009; Carriere et al., 2011; Carriere et al., 2008).
Plusieurs régulations inhibitrices exercées par la voie MAPK/ERK sur la voie PI3K/Akt/mTOR ont été décrites. ERK phosphoryle des sites particuliers des protéines adaptatrices GAB et IRS ce qui a pour conséquence d’inhiber la signalisation via la voie PI3K/Akt/mTOR. Ainsi, ERK phosphoryle par exemple GAB sur des résidus sérines adjacents aux sites de liaison à la sous-unité p85 de la PI3K, diminuant sa liaison avec d’autres PI3Ks ce qui a pour conséquence de diminuer le signal de la voie PI3K/Akt/mTOR en supprimant le rétrocontrôle positif PI3K/GAB/PI3K. Par ailleurs, comme GSK3 peut inhiber PTEN en phosphorylant ses résidus Ser362 et Thr366 (Al-Khouri et al., 2005) son inhibition par ERK ou RSK induit une augmentation de l’activité de PTEN ce qui permet de diminuer la formation de PIP3 et l’activation de la voie PI3K/Akt/mTOR (Aksamitiene et al., 2012).
Figure 49 : Exemples d’interactions permettant à la voie MAPK/ERK de réguler la voie PI3K/Akt/mTOR.
Les traits bleus correspondent aux interactions qui permettent d’induire la voie PI3K/Akt/mTOR et les traits rouges correspondent aux interactions qui l’inhibent.
III. Convergenceentrelesdeuxvoies
Les voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK ne font pas que se réguler l’une l’autre, mais elles convergent également vers de nombreuses molécules cibles (McCubrey, 2007). Parmi elles, on compte les facteurs de transcription FOXOs, le facteur d’initiation à la traduction eIF4E, les protéines de la famille Bcl-2 Mcl-1, Bim et Bad, la protéine c-Myc ou encore la caspase 9 (Figure 3) (McCubrey et al., 2007; Fruman and Rommel, 2014).
Les facteurs de transcription FOXOs, et en particulier FOXO3a, sont inhibés par les deux voies. En phosphorylant FOXO3a sur ses sites Ser344, Ser294 et Ser425, ERK induit son ubiquitinylation par MDM2 puis sa dégradation par le protéasome (Yang et al., 2008a). Akt le phosphoryle au niveau de ses résidus Thr32 et Ser253 et induit sa séquestration par la protéine 14-3-3 au niveau du cytoplasme, l’empêchant d’agir au niveau du noyau (Calnan and Brunet, 2008). La phosphorylation de CREB (Ser137) par Akt et/ou RSK permet d’augmenter la transcription de gènes favorisant la survie tels que MCL-1 ou BCL-2 (Cox and Der, 2003). Le facteur de transcription Myc, plutôt considéré comme oncogène, est stabilisé grâce à la phosphorylation de ERK sur son site Ser62. Sa dégradation suite à sa phosphorylation au niveau de son résidu Thr58 par GSK3 est empêchée par l’activation d’Akt (Sears et al., 2000). Les deux voies sont impliquées dans la régulation de la machinerie traductionnelle. Alors qu’eIF4E peut former le complexe d’initiation de la traduction eIF4F (avec eIF4G et eIF4A) grâce à la phosphorylation inhibitrice de son séquestrateur 4E-BP1 par mTORC1, il est également activé par les MNKs, en aval de la voie MAPK/ERK par phosphorylation (Siddiqui and Sonenberg, 2015). La formation du complexe d’initiation de la traduction eIF4F est stimulée par la phosphorylation d’eIF4B par RSK ou p70S6K. La protéine ribosomale S6 est aussi activée par les deux voies via p70S6K qui peut la phosphoryler sur tous ses sites et RSK qui phosphoryle préférentiellement ses sites Ser235 et Ser236 (Anjum and Blenis, 2008). L’activité des protéines de la famille Bcl-2 est également régulée par ces deux voies. Bad peut être phosphorylée par RSK et par Akt sur ses sites Ser112 (Anjum and Blenis, 2008) et Ser136 (Cox and Der, 2003) respectivement. Une fois phosphorylée, Bad est reconnue par la protéine 14-3-3 qui la séquestre dans le cytosol, ce qui l’empêche d’interagir avec les membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 (Anjum and Blenis, 2008). L’activité de Bim, quant à elle, peut être régulée par dégradation protéosomale après phosphorylation par ERK (Ser69) (Luciano et al., 2003) et séquestration par la protéine 14-3-3 suite à sa phosphorylation par Akt (Ser87) (Qi et al., 2006).
Régulation des protéines de la famille Bcl-2 par les voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK
Figure 3 : Schéma représentant des exemples de cibles vers lesquelles convergent les voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK.