1  Inhibiteurs de PI3K

Il existe de nombreuses molécules ciblant la PI3K, dont beaucoup font actuellement l’objet d’essais cliniques (Tableau 10). Ces inhibiteurs sont divisés en deux classes : les inhibiteurs pan-PI3K de classe I et les inhibiteurs de PI3K de classe I sélectifs d’une isoforme.

Agent Société Phase d’étude Type de tumeurs*

Inhibiteur pan-PI3K de classe I

BKM120

Buparlisib ^{Novartis Phase I/II/III}

x Endomètre x Lymphome x Leucémie x Poumon x Sein x Glioblastome x Colorectal x Mélanome x Col de l’utérus x Ovaire x Prostate x Tête et cou

x Tumeurs solides avancées

Inhibiteurs de p110Į

BYL-719 Novartis Phase I/II

x Mélanome x Sein x Tête et cou x Ovaire x Pancréas x Colorectal x Rectal x Poumon x Prostate

x Tumeurs solides avancées

Inhibiteurs de p110ȕ

GSK2636771 GlaxoSmithKline Phase I/II

x Prostate x Myélome x Lymphome x Estomac

x Tumeurs solides avancées

Inhibiteurs de p110į GS-1101

Idelalisib ^{Gilead Sciences Phase I/II/III/IV}

x Leucémie x Lymphome

x Pancréas Clinique

x Traitement du lymphome folliculaire et de la leucémie lymphoïde chronique en association avec le rituximab

Tableau 10 : Exemples d’inhibiteurs de PI3K en essai clinique (* données extraites d’une recherche sur https://clinicaltrials.gov en janvier 2017).

I.1.1 InhibiteurspanǦPI3KdeclasseI

La plupart des cellules cancéreuses expriment plusieurs isoformes de la PI3K de classe I, qui présentent des fonctions redondantes dans la signalisation oncogénique. Il a donc semblé intéressant de développer des inhibiteurs pan-PI3K de classe I (inhibiteur des isoformes de la sous-unité catalytique p110 , p110 , p110 et p110 ) (Fruman and Rommel, 2014).

La première génération de ces inhibiteurs de PI3K comprend la wortmannine et le LY294002. Malgré leur activité anti-tumorale, leur développement n’a pas été poursuivi du fait notamment de leur faible solubilité, d’une importante toxicité dans des modèles animaux, et de propriétés pharmacocinétiques défavorables (Bauer et al., 2015). D’autres inhibiteurs pan-PI3K ont été développés par la suite et plusieurs d’entre eux sont actuellement en évaluation clinique (Tableau 10) tels que le BKM120 (buparlisib, le plus avancé en clinique), le PX-866 (sonolisib), le GDC-0941 (pictilisib), le BAY80-6946 (copanlisib), le CH5132799 ou encore le XL147 (pilaralisib) (Thorpe et al., 2015).

La majorité de ces inhibiteurs sont des inhibiteurs compétitifs de l’ATP (Thorpe et al., 2015). Ils présentent une activité en présence ou non de mutations de la PI3K (Dienstmann et al., 2014). Ils inhibent toutes les isoformes avec la même efficacité mais présentent une faible sélectivité et peuvent ainsi également inhiber d’autres membres de la famille de kinases apparentées aux PI3Ks (mTOR, ATM, ATR…) (Fruman and Rommel, 2014; Thorpe et al., 2015).

Dans les modèles de cancers de l’ovaire in vitro, le GDC-0941, le BKM120 et le CH5132799 exercent une activité anti-proliférative, et l’induction de l’apoptose a été observée en réponse au CH5132799. Ces trois agents exercent également une activité anti-tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes de lignées tumorales ovariennes (Raynaud et al., 2009; Burger et al., 2011; Tanaka et al., 2011). Par ailleurs, l’association du BKM120 et de l’olaparib s’est montrée efficace pour inhiber la prolifération et induire l’apoptose dans des modèles ex vivo extraits de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (Wang et al., 2016a). Le XL147 et le BKM120 sont en essai clinique de phases I et II dans le cancer de l’ovaire, seuls ou en combinaison, notamment avec des inhibiteurs de MEK (trametinib ou MEK162), comme

Intérêt des inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK

décrit dans le Tableau 11. La combinaison du BKM120 avec l’olaparib a déjà montré une activité anti-tumorale dans un essai clinique de phase I dans les cancers de l’ovaire (Matulonis et al., 2016).

Malgré une activité anti-tumorale démontrée dans les études précliniques, le succès des inhibiteurs pan-PI3K de classe I en monothérapie s’est révélé modeste, probablement en partie du fait de l’inhibition insuffisante de la cible, liée à l’utilisation de doses sub-optimales. En effet, les doses nécessaires pour inhiber complètement toutes les isoformes de PI3K de classe I apparaissent souvent toxiques. Cette toxicité peut provenir d’effets off-target, notamment liés la faible sélectivité de ces inhibiteurs pour la PI3K, ou d’effets on-target, car l’inhibition de toutes les isoformes, quelle que soit leur contribution dans la tumorigenèse, peut s’avérer délétère (Fruman and Rommel, 2014; Thorpe et al., 2015). L’efficacité limitée de ces inhibiteurs pourrait également résulter de la levée de rétrocontrôles négatifs sur la signalisation par les récepteurs des facteurs de croissance (LoRusso, 2016).

Les toxicités les plus communes associées aux inhibiteurs pan-PI3K sont l’hyperglycémie, la fatigue, la nausée, la diarrhée, la perte d’appétit, des éruptions cutanées, le dysfonctionnement du foie et des altérations de l’humeur décrites avec le BKM120, qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique (LoRusso, 2016).

I.1.2 Lesinhibiteurssélectifsd’uneisoformedePI3K

L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques d’une isoforme de la sous-unité catalytique p110 des PI3Ks de classe I présente un intérêt pour inhiber une cible de façon pertinente selon le contexte, en limitant les toxicités liées à l’inhibition totale de la PI3K. Cela permet d’augmenter les doses d’inhibiteurs, et donc de réprimer plus efficacement la cible (Fruman and Rommel, 2014; Bauer et al., 2015).

La sous-unité p110 est essentielle pour la signalisation et la croissance de tumeurs portant des mutations activatrices du gène PIK3CA (codant pour cette sous-unité) mais également de tumeurs dépendantes de HER2 ou de K-Ras (Dienstmann et al., 2014). Des inhibiteurs ciblant sélectivement cette isoforme ont été développés. Parmi ces inhibiteurs, on peut citer le 719 (alpelisib), le GDC-0032 et l’INK1117 (ou MLN01117) (Thorpe et al., 2015). Le BYL-719 a montré une activité anti-tumorale en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein hormono-dépendant présentant une mutation de PIK3CA (LoRusso, 2016). Deux de ces inhibiteurs sont évalués en essai clinique de phase I et/ou II pour le traitement des cancers de l’ovaire, en combinaison avec d’autres molécules (Tableau 11). En particulier,

l’efficacité de la combinaison du BYL-719 avec l’olaparib ou l’inhibiteur de MEK (MEK162) est étudiée.

Plusieurs études précliniques ont montré que les tumeurs déficientes en PTEN sont dépendantes de l’activité de p110 . Des inhibiteurs de la p110 sont en développement, tels que le GSK2636771, le SAR260301 et l’AZD8186 (Thorpe et al., 2015). Ces inhibiteurs sont en essais cliniques de phase I ou I/II notamment chez des patients atteints de tumeurs solides avancées déficientes en PTEN (Tableau 10) (Thorpe et al., 2015). Toutefois, des études précliniques montrent que (i) p110 et p110 auraient des rôles redondants, ce qui nécessiterait l’inhibition des deux isoformes à la fois (Thorpe et al., 2015; Fruman and Rommel, 2014), et que (ii) le succès de l’inhibition de p110 dépend de l’absence de mutation concomitante activant p110 (LoRusso, 2016).

La sous-unité p110 est majoritairement exprimée dans les lignées lymphocytaires, ce qui en fait une cible intéressante pour le traitement des cancers hématologiques (Dienstmann et al., 2014). Il existe plusieurs inhibiteurs spécifiques de la PI3K , administrables par voie orale : le GS-1101 (idelalisib ou Zydelig®), le TGR-1202 et l’AMG-319 (Bauer et al., 2015). L’idelalisib a actuellement l’AMM dans deux indications : (i) en association avec le rituximab chez des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique et (ii) en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteins de lymphome folliculaire. De plus, il exerce un effet cytotoxique aussi bien in vitro qu’in vivo sur les cellules de myélome multiple surexprimant l’isoforme p110 (Ikeda et al., 2010).

Ces différents inhibiteurs présentent des toxicités similaires comme la fatigue, des éruptions cutanées, la nausée, la diarrhée ou encore la perte d’appétit. De plus, étant donnée l’implication de la p110 dans la signalisation de l’insuline et le métabolisme du glucose, un des effets secondaires spécifiques aux inhibiteurs de cette sous-unité est l’hyperglycémie (LoRusso, 2016; Thorpe et al., 2015). Par ailleurs, la forte expression de p110 dans les cellules du système immunitaire implique que son inhibition entraîne des effets indésirables tels que des pneumonies, des fièvres neutropéniques ou de façon générale des toxicités hématologiques (Dienstmann et al., 2014; LoRusso, 2016).

Intérêt des inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK

Classe d’inhibiteurs Inhibiteur Essai clinique Phase Seul ou en combinaison

Inhibiteurs pan-PI3K de classe I

XL147 NCT00756847 Phase I Carboplatine et paclitaxel BKM120 NCT02117817 Phase I Abraxane NCT01623349 Phase I Olaparib NCT01155453 Phase I Trametinib NCT01068483 Phase I Seul NCT01550380 Phase II Seul NCT01833169 Phase II Seul NCT01363232 Phase I MEK162

Inhibiteurs isoforme spécifique de la p110Į

BYL-719 NCT01449058 Phase Ib/II MEK162 NCT01708161 Phase Ib/II AMG479 NCT01623349 Phase I Olaparib

GDC-0032 NCT02285179 Phase I Tamoxifen

Inhibiteurs Akt

Perifosine NCT00431054 Phase I Docetaxel GSK2141795 NCT01266954 Phase I Seul

NCT01902173 Phase I/II Dabrafenib et trametinib GSK2110183 NCT01653912 Phase I/II Carboplatine et paclitaxel AZD5363 NCT02208375 Phase I/II Olaparib

NCT01226316 Phase I Seul MK-2206 NCT01283035 Phase II Seul

NCT01243762 Phase I Dalotuzimab NCT01295632 Phase I Ridaforolimus

Rapamycine et rapalogues

Rapamycine NCT00375245 Phase I Jus de pamplemousse Everolimus NCT02188550 Phase II Letrozole

NCT01149434 Phase I/II JI-101 NCT01031381 PhaseII Bevacizumab NCT00886691 Phase II Bevacizumab NCT01281514 Phase I Carboplatine et PLD NCT02283658 Phase II Letrozole

NCT02344550 Phase II Letrozole et Leuprolide Temsirolimus NCT00982631 Phase I PLD

NCT00926107 Phase II Seul NCT01460979 Phase II Seul

NCT01196429 Phase II Carboplatine et paclitaxel NCT00703170 Phase I PLD

NCT01010126 Phase II Bevacizumab NCT01065662 Phase I Cediranib NCT00429793 Phase II Seul

NCT01155258 Phase I Vinorelbine ditartrate NCT00408655 Phase I Carboplatine et paclitaxel Ridaforolimus NCT01256268 Phase I Carboplatine et paclitaxel NCT01295632 Phase I MK-2206 ou MK-0752

NCT02159989 Phase I Ziv-Aflibercept AZD2014 NCT02193633 Phase I Paclitaxel NCT02208375 Phase I/II Olaparib

Double-inhibiteurs PI3K/mTOR PF04691502 NCT01347866 Phase I PD-0325901 ou irinotecan

Tableau 11 : Inhibiteurs de la voie PI3K/Akt/mTOR en essais cliniques dans les cancers de l’ovaire (recherche effectuée sur https://clinicaltrials.gov en février 2017).