2  Inhibiteurs d’Akt

Il existe différentes classes d’inhibiteurs d’Akt : les inhibiteurs de la liaison aux PIP3, les inhibiteurs compétitifs de l'ATP et les inhibiteurs allostériques. Tous ces agents ciblent les trois isoformes d’Akt et plusieurs sont testés en clinique (Tableau 12) (Hers et al., 2011).

Agent Société Phase d’étude Type de tumeurs*

Inhibiteur de la liaison à PIP₃

Perifosine

KRX-0401 ^{Kerys Phase I/II/III}

x Gliome x Leucémie x Lymphome x Myélome x Colorectal x Chondrosarcome x Poumon x Rein x Tête et cou x Ovaire x Pancréas x Sein x Endomètre x Mélanome

x Tumeurs solides avancées

Inhibiteur compétitif du site de liaison de l’ATP

GDC-0068

Ipatasertib ^{Genentech Phase I/II}

x Estomac x Sein x Prostate x Glioblastome

x Tumeurs solides avancées

Inhibiteur allostérique

MK-2206 Merck Phase I/II

x Poumon x Rectum x Colorectal x Sein x Gliome x Pancréas x Ovaire

Intérêt des inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK x Leucémie x Lymphome x Nasopharyngé x Cavité orale x Mélanome x Prostate x Endomètre x Foie

x Tumeurs solides avancées

Tableau 12 : Exemples d’inhibiteurs d’Akt en essais cliniques (* données extraites d’une recherche sur https://clinicaltrials.gov en janvier 2017).

I.2.1 LesinhibiteursdelaliaisonauxPIP3

Les inhibiteurs de la liaison d’Akt aux PIP3 peuvent être de plusieurs natures : analogues de phosphoinositides, alkylphospholipides ou polyphosphates inositol solubles (Hers et al., 2011).

Les alkylphospholipides s’accumulent au niveau de la membrane et empêchent la liaison d’Akt aux PIP3, et donc son activation. L’un de ces inhibiteurs, la perifosine, est le premier inhibiteur d’Akt à être entré en développement clinique. (Brown and Banerji, 2016). Dans des cellules tumorales ovariennes à cellules claires résistantes au cisplatine, la perifosine exerce un effet anti-prolifératif associé à un effet cytotoxique et sensibilise les cellules au cisplatine.

In vivo, elle montre également un effet anti-tumoral associé à un effet anti-angiogénique

(Sasano et al., 2015). Cette molécule est actuellement utilisée dans des essais cliniques pour de nombreux types de cancers humains (Tableau 12). La perifosine montre pour l’heure une activité anti-tumorale modeste en monothérapie, elle est également évaluée en combinaison avec la chimiothérapie et des thérapies ciblées (Brown and Banerji, 2016; Hers et al., 2011), notamment dans un essai de phase I dans les cancers épithéliaux de l’ovaire (en combinaison avec le docetaxel) (Tableau 11). L’hydrophobicité de la perifosine, très supérieure à la limite considérée comme acceptable pour les médicaments administrés par voie orale, reste un obstacle à son transfert vers la clinique (Hers et al., 2011).

I.2.2 Lesinhibiteurscompétitifsdel’ATP

Les inhibiteurs compétitifs de l’ATP empêchent la phosphorylation par Akt de ses substrats, qui apparaît lui-même dans un état phosphorylé mais inactif (Keane et al., 2014). Parmi les molécules développées en clinique, on peut citer le GDC-0068 (ipatasertib), le GSK690693, le GSK2110183 (afuresertib), le GSK2141795 et l’AZD5363. Une étude de phase I montre

une activité anti-tumorale prometteuse de l’AZD5363 chez les patientes présentant une mutation d’AKT1^E17K (Davies et al., 2015).

Des études précliniques menées dans des lignées de cancer de l’ovaire, le GDC-0068 (Lin et al., 2013), le GSK690693 (Rhodes et al., 2008; Altomare et al., 2010) et le GSK2141795 (Cheraghchi-Bashi et al., 2015) ont montré un effet anti-prolifératif mais non cytotoxique. Les cinq inhibiteurs pré-cités ont également montré une activité anti-tumorale dans des modèles de cancer de l’ovaire in vivo (Altomare et al., 2010; Rhodes et al., 2008; Cheraghchi-Bashi et al., 2015; Lin et al., 2013; Davies et al., 2012; Yan et al., 2013). Chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, des essais de phase précoce évaluent l’efficacité du GSK2141795, de l’AZD5363 et du GSK2110183 en monothérapie ou en combinaison, notamment avec l’olaparib ou le trametinib et le dabrafenib (inhibiteur de B-Raf) (Tableau 11).

Une des limites de ces inhibiteurs est leur manque de sélectivité puisque les isoformes d’Akt partagent des similarités avec les autres membres de la famille de kinases AGC (PKA, PKC, p70S6K) (Hers et al., 2011). De plus, il a été montré que l’utilisation du GDC-0068 entraînait l’augmentation de l’activité de voies compensatoires comme HER3 ou ERK (Yan et al., 2013).

I.2.3 Lesinhibiteursallostériques

Les inhibiteurs allostériques d’Akt se fixent sur un site distinct du site de liaison de l’ATP et induisent ainsi un changement conformationnel de la protéine qui empêche la liaison de l’ATP sur son site. Akt est ainsi verrouillée dans son état inactif et non phosphorylé dans le cytosol et ne peut pas phosphoryler ses substrats (Keane et al., 2014).

Plusieurs molécules de cette classe sont en développement, telles que le MK-2206 (Carneiro et al., 2015). Lors de notre étude, nous avons choisi cette classe d’inhibiteurs d’Akt, et en particulier le MK-2206 qui inhibe efficacement Akt et l’empêche de phosphoryler ses substrats (Figure 51), en essais cliniques dans de nombreuses localisations tumorales (Tableau 12).

Intérêt des inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK

Figure 51 : Structure chimique du MK-2206 (CAS 1032350-13-2).

Le MK-2206 présente une activité anti-proliférative dans un certain nombre de lignées tumorales in vitro, comme dans des lignées de cancer de l’ovaire (Hirai et al., 2010; Lin et al., 2015a; Whicker et al., 2016), de cancer de la prostate (Hirai et al., 2010), de cancer nasopharyngé (Zhao et al., 2014b), de carcinome hépatocellulaire (Wilson et al., 2014), ou encore de leucémie myéloïde aigue (Lu et al., 2015a) avec souvent l’observation d’un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 (Hirai et al., 2010; Zhao et al., 2014b; Konopleva et al., 2014). Généralement il n’induit pas l’apoptose même si cela est parfois observé dans certains modèles (Wilson et al., 2014; Zhao et al., 2014b). Le MK-2206 a également montré une activité anti-tumorale in vivo dans des modèles de cancer de l’ovaire, du sein, du poumon non à petites cellules (Hirai et al., 2010) ou encore du nasopharynx (Zhao et al., 2014b). Par ailleurs, dans plusieurs types de cancers (notamment les cancers de l’ovaire) il présente un effet sensibilisateur in vitro et in vivo à d’autres agents, tels que les dérivés du platine ou les taxanes (Lin et al., 2015a; Hirai et al., 2010; Whicker et al., 2016), l’erlotinib, le lapatinib (Hirai et al., 2010), le trastuzumab ou l’olaparib (Somnay et al., 2013a).

Des études cliniques de phase I ont déjà montré que le MK-2206, utilisé seul, favorise la régression tumorale chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (Yap et al., 2011). Par ailleurs, il augmente l’efficacité anti-tumorale du trastuzumab chez les patients atteins d’un cancer du sein ou d’un cancer gastro-œsophagien (Hudis et al., 2013) ou des agents chimiothérapeutiques standards chez les patients présentant des tumeurs solides avancées (Molife et al., 2014). L’efficacité du MK-2206, seul ou en combinaison avec d’autres molécules anti-cancéreuses, est évaluée en essais cliniques de phase I ou II dans les cancers de l’ovaire (Tableau 11).

Contrairement aux inhibiteurs compétitifs de l’ATP précédemment décrits, les inhibiteurs allostériques n’ont pas d’activité contre les formes mutées d’Akt. Par ailleurs, leur utilisation serait plus bénéfique dans les tumeurs présentant soit une perte de fonction de PTEN, soit des mutations activatrices PI3KCA (Keane et al., 2014), ce qui impliquerait une sélection des patients en amont.

De manière générale, les inhibiteurs d’Akt présentent plusieurs toxicités possibles comme l’hyperglycémie, la fatigue, la nausée, la diarrhée, la perte d’appétit et des éruptions cutanées (LoRusso, 2016).