Chapitre I : Les différents inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK
II. 2 Inhibiteurs de Raf
Pharmaceutical Research & Development Phase I/II/III x Glioblastome x Myélome x Mélanome x Tête et cou x Sein x Pancréas x Poumon x Colorectal x Vessie x Prostate x Leucémie x Lymphome
x Tumeurs solides avancées
Tableau 15 : Exemples d’essais cliniques évaluant l’efficacité du tipifarnib (* données extraites d’une recherche sur https://clinicaltrials.gov en janvier 2017).
Les toxicités principales relevées en réponse au tipifarnib sont une neutropénie, un thrombopénie, une augmentation de la créatinine, une neurotoxicité, des diarrhées, une inflammation intestinale et des éruptions cutanées (Perez-Ruixo et al., 2007).
II.2 InhibiteursdeRaf
Les premières tentatives pour inhiber l’activité de Raf se sont focalisées sur le premier oncogène potentiel identifié : l’isoforme C-Raf. Le premier inhibiteur de Raf à avoir été approuvé par la FDA est le sorafenib (Nevaxar® ou BAY 43-9006) (Tableau 16) (Maik-Rachline and Seger, 2016). Il possède l’AMM depuis une dizaine d’année. C’est un inhibiteur compétitif de l’ATP, initialement développé comme inhibiteur de C-Raf mais qui inhibe également B-Raf (Wellbrock and Hurlstone, 2010). Il est indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire, du carcinome rénal avancé après échec du traitement à l’interféron ou l’interleukine-2, et du cancer de la thyroïde différencié localement avancé ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif.
Il a montré une activité anti-proliférative in vitro dans des lignées cancéreuses ovariennes et une activité anti-tumorale dans des tumeurs xénogreffées de cancer de l’ovaire, avec une augmentation de ces effets en combinaison avec un inhibiteur de CXCR2 (SB225002) dans les lignées/tumeurs résistantes au sorafenib (Devapatla et al., 2015). Plusieurs essais cliniques de phases I et II évaluant l’intérêt du sorafenib dans les cancers de l’ovaire ont montré qu’il n’apportait qu’un faible bénéfice clinique en agent seul et qu’il présentait des résultats encourageants uniquement en association avec le bevacizumab avec des toxicités gérables
(Leone Roberti et al., 2013). Il est en cours d’évaluation en combinaison avec des molécules de chimiothérapie dans de nombreux essais cliniques menés dans les cancers de l’ovaire (Tableau 17).
Toutefois, le sorafenib s’est révélé être un inhibiteur multi-kinases (B-Raf, B-RafV600E, C-Raf, VEGFR2 et -3, PDGF, p38 MAPK, FLT3, cKIT, FMS et RET), et n’est donc pas un inhibiteur spécifique de Raf (Wellbrock and Hurlstone, 2010).
Agent Société Phase d’étude Type de tumeurs*
Sorafenib BAY 43-9006 Nevaxar® Bayer Healthcare SAS Phase I/II/III x Glioblastome x Mélanome x Sein x Pancréas x Poumon x Colorectal x Vessie x Prostate x Rein x Foie x Thyroïde x Estomac x Sarcome x Col de l’utérus x Cholangiosarcome x Ostéosarcome x Mésothéliome x Rhabdomyosarcome x Ovaire x Leucémie x Lymphome
x Tumeurs solides avancées Clinique
x Traitement du carcinome hépatocellulaire, du carcinome rénal avancé et du cancer de la thyroïde différencié localement avancé ou métastatique
Vemurafenib
Zelboraf® PLX4032 RG7204 RO5185426
Roche Phase I/II/III/IV
x Mélanome x Thyroïde x Colorectal x Poumon x Vessie x Leucémie x Lymphome
Intérêt des inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK
Clinique x Traitement du mélanome métastatique portant une mutation BRAFV600E
Dabrafenib Tafinlar® GSK2118436 GlaxoSmithKline Phase I/II/III x Mélanome x Thyroïde x Glioblastome x Astrocytome x Poumon x Leucémie
x Tumeurs solides avancées
Clinique x Traitement du mélanome métastatique portant une mutation BRAFV600E
LGX818
Encorafenib Array BioPharma Phase I/II/III
x Mélanome x Poumon x Colorectal
x Tumeurs solides avancées
Tableau 16 : Exemples d’inhibiteurs de Raf en essais cliniques (* données extraites d’une recherche sur https://clinicaltrials.gov en janvier 2017).
Inhibiteur Essai clinique Phase Seul ou en combinaison Inhibiteurs de Raf Sorafenib NCT00390611 Phase II Carboplatine et paclitaxel
NCT00526799 Phase I/II Topotecan NCT01047891 Phase II Topotecan
NCT00096395 Phase II Gemcitabine NCT00096200 Phase II Carboplatine et paclitaxel NCT00436215 Phase II Bevacizumab
NCT00622466 Phase II Paclitaxel NCT00245102 Phase II Seul
Dabrafenib NCT01902173 Phase I/II GSK2141795 et trametinib
Inhibiteurs de MEK MEK162 NCT01849874 Phase III Seul NCT01649336 Phase I Paclitaxel
NCT01449058 Phase I/II BYL-719 NCT01363232 Phase I BKM120
AZD6244 NCT00551070 Phase II Seul Pimasertib NCT01936363 Phase I SAR245409
Cobimetinib NCT01928394 Phase I/II Nivolumab et ipilimumab Trametinib NCT02101788 Phase II/III Seul
NCT01155453 Phase I BKM120 NCT01902173 Phase I/II GSK2141795 et dabrafenib PD0325901 NCT01347866 Phase I PF05212384 ou irinotecan
Tableau 17 : Inhibiteurs de la voie MAPK/ERK en essais cliniques dans les cancers de l’ovaire (recherche effectuée sur https://clinicaltrials.gov en février 2017).
Le vemurafenib (Zelboraf®, PLX4032, RG7204 ou RO5185426) et le dabrafenib (Tafinlar® ou GSK2118436) sont deux inhibiteurs compétitifs de l’ATP, ciblant B-RafV600E (Maik-Rachline and Seger, 2016). Malgré leur capacité à inhiber toutes les isoformes de Raf in vitro,
et ils ne bloquent l’activité et la signalisation en aval de Raf que dans les tumeurs présentant une mutation BRAFV600E in vivo (Samatar and Poulikakos, 2014). Le vemurafenib et le dabrafenib ont obtenu l’AMM depuis 2012 et 2013 respectivement, avec une indication en monothérapie pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAFV600E.
Peu d’études de ces inhibiteurs ont été réalisées dans le cancer de l’ovaire, quelques études cliniques montrant une activité anti-tumorale chez des patientes présentant une mutation de
BRAF (Falchook et al., 2012; Hyman et al., 2015; Combe et al., 2015).
Malgré cette percée en clinique, et l’apport d’un bénéfice important sur la survie des patients atteints de mélanomes présentant une mutation de B-Raf, ces inhibiteurs ont d’importantes limites. En effet, la majorité des patients développent une résistance à ce type de traitement (Samatar and Poulikakos, 2014). Les résistances observées en réponse aux inhibiteurs de Raf peuvent être liées à plusieurs mécanismes (Figure 59). La surexpression facteurs de croissances et/ou de leurs récepteurs (EGFR, HGF, HER2…), permettant ainsi de contourner les effets de l’inhibition de Raf en réactivant la voie MAPK/ERK ou d’autres voies parallèles comme la voie PI3K/Akt/mTOR. La résistance peut également être acquise dans des tumeurs présentant des isoformes insensibles de BRAFV600E (protéine tronquée résultant d’un épissage alternatif), par la levée des boucles de rétrocontrôle négatif, par l’activation de RAS muté, l’acquisition de mutations de MEK ou encore par la surexpression de la MAP3K8 (COT/TPL2) qui permettent de maintenir l’activation de MEK/ERK (Maik-Rachline and Seger, 2016; Samatar and Poulikakos, 2014). Par ailleurs, l’hétérogénéité intra-tumorale peut induire une résistance due à la sélection des clones ne présentant pas de mutation de BRAF et donc insensibles aux inhibiteurs de Raf. De plus, dans ces cellules, les inhibiteurs de Raf sont capables de promouvoir la dimérisation et donc l’activation de la voie en aval lorsque l’inhibiteur n’est pas présent en concentration suffisante pour saturer sa cible (Figure 59), menant au développement de lésions cutanées (tumeurs bénignes de la peau, kératoacanthome et carcinome à cellules squameuses). Ce phénomène est décrit comme le « paradoxe des inhibiteurs de Raf » (Samatar and Poulikakos, 2014; Maik-Rachline and Seger, 2016).
Intérêt des inhibiteurs des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK/ERK
Figure 59 : Exemples de mécanismes de résistance aux inhibiteurs de Raf et MEK (Samatar and Poulikakos, 2014). L’association d’un inhibiteur de Raf avec un inhibiteur de MEK ou de ERK a donc semblé intéressante afin d’éviter la réactivation de la voie due à la levée de la boucle de rétrocontrôle négatif (Samatar and Poulikakos, 2014). L’association du dabrafenib et du trametinib ou du cobimetinib (inhibiteurs de MEK) a d’ailleurs l’AMM depuis 2015 pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique BRAF muté.
Suite au succès de la première génération décrite ci-dessus, d’autres inhibiteurs de Raf ont été développés dans le but d’éviter la réactivation de ERK dans cellules ne présentant pas de mutation de BRAF (Samatar and Poulikakos, 2014).
Parmi ces agents en développement sont retrouvés le LGX818 (ou encorafenib) (inhibiteur sélectif de B-RafV600E) ou le TAK-632 et le MLN2480 (inhibiteurs pan-Raf) (Maik-Rachline and Seger, 2016). Le LGX818 est en essai clinique de phase III, seul ou en combinaison avec le MEK162 (inhibiteur de MEK) et comparé au vemurafenib, dans le traitement du mélanome
BRAF muté (https://clinicaltrials.gov, NCT01909453).
Les principaux effets indésirables observés en réponse à ces inhibiteurs sont principalement une toxicité cutanée comme des éruptions, un keratoacanthome ou un carcinome épidermoïde
cutané (en particulier en réponse au vemurafenib ou au dabrafenib), mais aussi l’arthralgie, la diarrhée, la fatigue ou encore la nausée (Welsh and Corrie, 2015; Boudou-Rouquette et al., 2012).