HSP et maladies : rôles protecteurs, mais aussi délétère
A. Inhibition des HSP
2. HSP et vaccination
Dans les carcinomes de stade avancé, certaines anomalies cellulaires engendrent des dérèglements induisant le relargage dans la matrice extracellulaire de HSP70 couplée à certains peptides antigéniques. Ce mécanisme est une des bases de la présentation croisée (cross-presentation) des antigènes où des peptides du soi sont présentés en étant associés aux récepteurs du CMH [243]. Les protéines de stress extracellulaires fourniraient donc aussi un signal de danger qui engendrerait le déclenchement du système immunitaire.
Ainsi, le relargage des complexes Hsp70/peptide serait à l’origine d’une amplification de la réponse immunitaire ciblant la tumeur. L’utilisation de Hsp70 comme adjuvant dans des vaccins pourrait induire une inhibition de la croissance tumorale en favorisant le système immunitaire et la présentation croisée des antigènes [243]. Toutefois, les mécanismes moléculaires de cette action sont encore assez méconnus. Le complexe Hsp70/peptide, qu’il soit présenté à la surface cellulaire, relargué par les cellules cancéreuses ou apporté par le vaccin, serait reconnu par des récepteurs comme les TLR (Toll Like Receptors) 2 et 4 des cellules dendritiques. La liaison entre ce complexe et le récepteur activerait la voie de survie NF-κB. Cette dernière provoquerait la synthèse de nombreux facteurs nécessaires à la réponse
immune et permettraient d’amplifier la réponse anti-tumorale préexistante. On aurait aussi une phagocytose de débris issus de la nécrose des cellules cancéreuses qui pourrait activer une réponse immune anticancéreuse. Il semble enfin que les complexes HSP/peptides pourraient être internalisés et présentés à la surface de cellules dendritiques [244]. Cette présentation permettrait la reconnaissance de ces peptides antigéniques par des lymphocytes T cytotoxiques et fournirait ainsi des épitopes spécifiques des cellules cancéreuses. Il semblerait aussi que la présence des protéines de stress et plus particulièrement de HSP70, soit importante pour activer les cellules NK (Natural Killer), les cellules de l’immunité innée qui ne nécessitent pas de présentation d’antigènes spécifiques.
VI. Conclusions
L’intégration de l’ensemble des résultats expérimentaux rassemblés fait apparaître un paradoxe parfois difficilement interprétable. Partant du principe que les HSP jounte un rôle protecteur contre de nombreuses agressions et sont synthétisées dans des circonstances multiples, on pourrait supposer que les tissus les plus riches en HSP sont aussi les plus résistants au stress. En effet, les travaux consacrés au rôle protecteur des HSP montrent que leur expression maximale mesurée dans certaines cellules cérébrales est corrélée avec leur capacité à survivre au stress de l'ischémie. Néanmoins, les recherches, se focalisant sur l'utilisation des HSP comme biomarqueurs, montrent que les cellules du cerveau les plus sensibles à l’ischémie sont celles qui produisent la plus grande quantité de ces protéines. Des questions fondamentales se dégagent de ces observations.
L'expression des HSP est-elle une adaptation ou simplement le reflet d’un état pathologique? HSP sont-elles exprimées dans les cellules qui vont mourir ou survivre ? Le moment et le niveau d’expression de HSP ont-ils une influence sur l’effet bénéfique qu’elles peuvent prodiguer ? Il est de plus en plus évident que si l'expression de HSP est proportionnelle aux dommages protéiques, elles représentent à leur tour une stratégie permettant une récupération plus efficace de ces dommages. Cette dualité d’interprétation de l’expression des HSP révèle les limites de la compréhension actuelle des mécanismes de défenses cellulaires. Néanmoins les nombreuses études effectuées sur HSP peuvent aider à émettre une hypothèse. Il est possible que le rapport observé entre l'expression de HSP et le niveau de sensibilité cellulaire aboutisse à différents résultats pour la cellule, selon l'intensité du stress imposé. Pour reprendre l'exemple ci-dessus, après une brève période d'ischémie, les cellules cérébrales les plus vulnérables expriment HSP en fonction de l’abondance des protéines altérées. Lorsque la période ou la sévérité d'ischémie est plus importante, alors que ces neurones ne montrent plus ou peu d’induction de HSP, celles-ci sont davantage marquées dans les cellules moins sensibles. Donc, en augmentant progressivement l'intensité d'un stress, l'expression des HSP est induite sélectivement dans différentes populations cellulaires selon leur vulnérabilité à ce stress. Ces données suggèrent également qu'un stress trop intense mène à un blocage transcriptionnel et traductionnel dans les neurones n'exprimant alors plus d’HSP.
Quatre statuts pourraient ainsi être définis pour chaque cellule, en fonction du degré de stress subi et de sa sensibilité à ce stress. (1) Les cellules insensibles au stress imposé, n'expriment pas d'HSP puisqu'elles ne présentent aucune lésion. Dans ces cellules, on peut supposer que d’autres mécanismes entrent en jeu pour préserver leurs structures des agressions. (2) Les cellules sensibles soumises à un stress modéré expriment HSP qui les protègent envers ce stress et un stress ultérieur. (3) Les cellules sensibles soumises à un stress sévère expriment HSP mais insuffisamment pour les protéger envers ce stress. HSP représente toujours un bon biomarqueur mais n'est plus un moyen de protection efficace. (4) Les cellules sensibles subissant rapidement un stress létal n’ont pas le temps de synthétiser HSP.
En conclusion, les HSP peuvent constituer des biomarqueurs valables ainsi qu'un moyen de protection utile. Leur efficacité dans le domaine de la toxicologie ou de la médecine dépendra probablement de la sensibilité de la population cellulaire visée et de l'intensité du stress en cause. Il est donc important de standardiser toute situation impliquant les HSP pour une exploitation optimale des données. Les recherches ultérieures viseront à mieux définir les critères de leur induction sélective ou encore à développer des substances induisant leur effet protecteur mais de nombreuses perspectives intéressantes se dégagent dès à présent des différents domaines de recherche la concernant.
Les HSP suscitent actuellement un grand intérêt : toutefois, si l’étude de leur activité chaperon est fascinante, de nombreuses années de recherche seront encore nécessaires afin d’élucider dans le détail les mécanismes moléculaires impliqués. On peut également constater que le nombre de publications décrivant une expression spécifique des HSP dans les maladies humaines a, récemment, augmenté de manière pratiquement exponentielle. Cet intérêt pour les HSP est lié aux caractéristiques de ces protéines : protection de la cellule contre une variété de conditions pathologiques ou agents cytotoxiques, expression souvent corrélée avec l’agressivité des tumeurs, interférence avec les médiateurs inflammatoires et apoptotiques et surveillance immunitaire souvent moins efficace. Il est donc impératif d’améliorer nos connaissances afin de mieux comprendre le rôle des HSP dans les différentes maladies humaines. Le défi pour les prochaines années sera de découvrir des traitements efficaces permettant de contrôler, chez le patient, l’expression ou la fonction de ces cibles thérapeutiques majeures impliquées dans le repliement des protéines.
Résumé
Titre: Les protéines de stress et leur implication dans certaines maladies. Auteur: Hind Omani.
Rapporteur: Pr Saida TELLAL.
Mots clés: Protéines de stress – Chaperons – HSP70 – Division cellulaire – HSP90.
Tout organisme est doté de mécanismes lui permettant de résister à de brusques changements de son environnement. Exposées à une température anormalement élevée, la plupart des cellules activent l’expression d’une classe particulière de protéines appelées les protéines de choc thermique (Heat Shock Proteins, HSPs). Cette réponse cellulaire au choc thermique placée sous le contrôle des facteurs (Heat shock factor, HSF), est un mécanisme conservé à travers l’évolution depuis les bactéries jusqu’à l’homme. Les protéines de choc thermique qui sont divisées en familles désignées par leur masse moléculaire (sHSP, HSP40, 60, 70, 90, 110) font partie des molécules chaperons qui s’associent à d’autres molécules, et en protègent la destinée. Le rôle des HSP est d’empêcher l’accumulation de protéines anormales en aidant à conformer correctement les polypeptides ou en les dirigeant vers le protéosome qui les détruit.
Dans ce travail, on a commencé par décrire les spécificités structurelles et fonctionnelles des principales familles d'HSP ainsi que leur intervention à différents niveaux de la différenciation cellulaires et leurs rôles selon les conditions physiologiques.
Ensuite, on s’est intéressé à la HSP90 comme étant un marqueur de la sensibilité des cellules cancéreuse à l’inhibition de cette dernière, car HSP90 est un composant clé du système chaperon dans les cellules cancéreuses. Dans une deuxième étude on a montré comment HSP27 peut intervenir contre le vieillissement cardiaque.
Dans la dernière partie on a monté comment la concentration élevée en HSP peut, selon la maladie concernée, être bénéfique ou délétère pour la cellule.
Summary
Title: Heat shock proteins and their implication in certain diseases. Author : Hind Omani.
Rapporteur : Pr Saida TELLAL.
Keywords: Heat shock proteins – Chaperons – HSP70 – Cell division – HSP90.
Every organism has mechanisms to withstand abrupt changes in its environment. Exposed to an abnormally high temperature, most cells activate the expression of a particular class of proteins called heat shock protein (HSPs). This cellular response to heat shock under the control of factors, heat shock factors (HSF) is a mechanism conserved through evolution from bacteria to humans. Heat shock proteins that are divided into families designated by their molecular weight (small HSP, HSP40, 60, 70, 90, 110) are part of the chaperone molecules that associate with other molecules and protect their destiny. The role of HSPs is to prevent the accumulation of abnormal proteins by helping to correctly conform polypeptides or leaders to the proteasome that destroys them.
In this work, we started with describing the structural and functional specificities of the major HSP families as well as their intervention at different levels of cell differentiation and their roles according to physiological conditions.
Then we are interested in the HSP90 and the sensitivity of cancer cells to the inhibition of the latter. Because HSP90 is a key component of the molecular chaperone system that cancer cells need. In a second study it was shown how HSP27 can intervene against cardiac aging.
In the last part it was stated how High HSP concentration may, depending on the disease concerned, be beneficial or deleterious to the cell.
The multiplicity of the involvement of HSP in these pathological phenomena designates them as privileged targets in the development of new therapeutic strategies.
ﺺﺨﻠﻣ
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