HSP90 une cible thérapeutique

HSP90 est surexprimée en condition de stress suggérant un rôle protecteur au niveau cellulaire. Si HSP90, est indispensable au bon fonctionnement de cellules saines, une telle activité représente un inconvénient dans la lutte contre le cancer, car la protection de protéines mutées conduit à la survie de cellules cancéreuses (Figure 33). C’est pourquoi les inhibiteurs ciblant cette protéine ont été développés. Actuellement, certains inhibiteurs de HSP90 sont utilisés en thérapie conventionnelle et il existe 17 candidats médicaments qui sont en cours d’essai clinique, utilisés soit en monothérapie soit en association thérapeutique. Les candidats médicaments sont classés en deux catégories : les inhibiteurs naturels et les inhibiteurs synthétiques (actuellement dits de seconde génération). La plupart des inhibiteurs naturels lie l’ABD de HSP90 (Tableau IV).

Figure 33: HSP90 différences entre les cellules tumorales et les cellules normales adjacentes.

Hsp90 est élevé dans les cellules tumorales. Hsp90 est activé (rouge) dans les cellules tumorales et se localise à la surface de la cellule, alors que dans les cellules normales, Hsp90 réside exclusivement dans le cytosol.

3.1. Les inhibiteurs naturels

Le radicicol, un antibiotique antifongique isolé du champignon Monocillium nordinii a été le premier inhibiteur de HSP90 identifié. Cette molécule est efficace in vitro, mais très instable chimiquement pour être utilisée in vivo [234]. Des dérivés plus stables comme le KF58333 et le VER52296 (NVP-AUY9226) ont été développés. Ces molécules présentent une activité anti-tumorale dans des modèles de xénogreffe de tumeur humaine chez la souris immunodéprimée [235]. La molécule VER52296 est utilisée seule ou en combinaison, actuellement en essai clinique de phase II dans de nombreux cancers solides.

Les autres inhibiteurs naturels dérivent tous de la geldanamycine, un antibiotique de la famille des benzoquinone ansamycines. Il existe des dérivés moins toxiques comme le 17-allylaminogeldanamycine (17-AAG). Ces inhibiteurs compétitifs se lient à la poche ADP/ATP de HSP90 avec une plus forte affinité que les nucléotides naturels et empêchent la protéine de passer sans cesse d’une conformation liée à l’ADP à une conformation liée à l’ATP.

L’activité chaperon de HSP90 est inhibée et ses protéines clientes sont dégradées, en général par le protéasome. Ces molécules sont plus toxiques pour les cellules cancéreuses que pour les cellules normales. Ceci est probablement dû à une plus forte affinité de HSP90 présente dans les cellules cancéreuses pour ses inhibiteurs, elle est 20 à 200 fois plus importante que dans les cellules normales [236].

De nos jours, le 17-AAG est l’inhibiteur ciblé le plus avancé. Une étude récente a démontré que le 17-AAG utilisé comme agent chimio thérapeutique en association avec la radiothérapie et le GNP (Gold Nano-Particle) exerce des effets anticancéreux notables, une viabilité cellulaire inhibée et une occurrence accrue d'apoptose en régulant positivement l'expression de la caspase-3. Il est suggéré que ces combinaisons soient davantage évaluées en tant que candidat prometteur pour le traitement du cancer colorectal [237]. Le 17-AAG semble très efficace, cependant, cette molécule a une faible solubilité dans l’eau, c’est pourquoi un dérivé a été généré : le 17-DMAG (17-(Dimethylaminoethylamino)-17- demethoxygeldanamycin ou KOS-1022). Cette analogue hydrosoluble est administrable per os, et a démontré une tolérance acceptable en phase I sur des leucémies et divers cancers

solides [238]. Un autre dérivé hydrosoluble a également été développé, le IPI-504 (retaspimycin). Il contient une hydroquinone réduite, permettant une meilleure solubilité, facilitant ainsi sa formulation pour un composé oral, en essai clinique sur des patients avec un cancer du sein Her-2 positif métastatique ou un cancer des poumons non à petites cellules (ou NSCLC : non small-cell lung cancer).

3.2. Les inhibiteurs de synthèse

Des criblages basés sur l’interaction ADP/ATP de HSP90 ont permis d’identifier des inhibiteurs de synthèse. Il s’agit de purines qui ont une plus haute affinité que l’ADP pour l’ABD de HSP90. Ces molécules sont solubles et ont démontré leur efficacité au cours des phases précliniques. Nous trouvons en essai clinique de phase II les composés suivants : le CCT-018159 (pyrazole 3,4-diarylpyrazole) et son analogue STA-9090, ils agissent en tant que forts anti-proliférateurs [239]. Enfin, BIIB021 qui est aussi une purine oralement bio-disponible, semble très intéressante. Elle induit en effet la mort cellulaire des cellules de lymphome, du cancer du sein ou du cancer gastro-intestinal (GIST) à travers l’inhibition de la voie NF-κB. De plus elle semble efficace dans des modèles de cancers dans lesquels le 17-AAG est inefficace à cause de l’expression des glycoprotéines membranaires impliquées dans la résistance aux drogues. Enfin, la dernière molécule bio-disponible administrée oralement est le : Debio0932. Cette molécule a montré son efficacité chez les souris dans diverses xénogreffes de tumeurs. Son inhibition de HSP90 provoquerait la dégradation d’oncoprotéines impliquées dans la progression maligne. Debio0932 a une activité clinique limitée ainsi qu'une toxicité gérable. Le développement ultérieur en tant que traitement complémentaire du CPNPC (Cancer du Poumon Non à Petites Cellules) à des doses quotidiennes de 1 000 mg est justifié [240]. D’après ces résultats les inhibiteurs de HSP90 paraissent prometteurs.

Cependant, l’inhibition de HSP90 par la geldanamycine et l’ensemble de ses dérivées, induit une compensation par l’expression d’autres HSPs, en particulier HSP70 et HSP27 [241]. HSP70 est largement plus impliquée dans la survie cellulaire que HSP90 et de ce fait l’induction de HSP70 limiterait les effets des inhibiteurs de HSP90. Ceci renforce l’idée que HSP70 est actuellement une cible thérapeutique clé.

Tableau IV: Liste des inhibiteurs de HSP90 en essai clinique. Types

d’inhibiteurs ^{Dénomination Traitement}

Phase

clinique ^{Type de cancer Compagnie}

Inhibiteurs naturels 17-AAG Seul II -Cancer du sein métastatique. -Lymphome Hodgkin. -Cancer du sein. Kosan biosciences Combiné avec Bortezomib III

-Leucémie. -Lymphome.

-Myélome. -Tumeurs solides. Combiné avec Gleevec I ^{-Leucémie myéloïdes}

chronique. 17-DMAG

(Alvespmycin)

Seul I ^-Leucémies.

-Cancer du sein. Combiné avec Trastuzimab

(Herceptin) ^{I Cancer du sein.}

IP-504 (Retaspimycin)

Seul II

-Cancer du sein métastasique.

-Cancer du poumon. _Infinity Pharmaceuticals Combiné avec Gleevec I Leucémie

Combiné avec Docetaxel III Cancer des poumons

NVP-AUY922 (VER-52269)

Seul II Lymphome

Novartis Combiné avec Cetuximab I ^{Cancer colorectal}

métastatique Combiné avec Trastuzimab

(Herceptin) ^{II Cancer du sein}

KF58333 Seul I Cancer solides

Myriad Pharmaceuticals MPC-3100 Seul I ^{Cancer réfractaire ou}

récidive

Inhibiteurs de synthèse

PU-H71 Seul I ^{Cancer solides}

métastatiques

Samus therapeutique

BIB021 Seul II ^Cancer

gastro-intestinal

Biogen Idec Combiné avec Trastuzimab I Cencer du sein

SNX-5422 Combiné avec Trastuzimab II ^Lymphome.

B. HSP et immunité