HSP et maladies : rôles protecteurs, mais aussi délétère
D. HSP et immunité
Les HSP interviennent dans différentes voies de modulation immunitaire selon les conditions pathologiques (Tableau III).
Tableau III: intervention des HSP selon les conditions pathologiques.
Protéines Pathologies Fonction immunomodilatrice
sHSP Cancer
La phosphorylation de HSP27 par la protéine mitogéne 2 activée (MK2) est impliquée dans la transduction du signal. HSP27 régule l'activation de l'Akt (protéine kinase B) [200].
HSP40
Infection à pneumocoques
Stimule la réponse immunitaire Th1 et Th17 contre l’infection à Streptococcus pneumoniaechez chez la souris. Active les BMDC par la
reconnaissance de TLR4 provoquant l'activation de MAPK, de NF-KB et de PI3K-Akt, entraînant la sécrétion d'IFN-γ et d'IL-17A [201].
Induit la production de cytokines
pro-inflammatoires dans les macrophages. Active les voies du signal PI3K et JNK entraînant la sécrétion de IL6 [202].
Diabète sucré de type 1
Induit les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Lie plusieurs variants alléliques de HLA-DR, il en résulte la libération d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire et d'IFN-γ [203].
HSP60 Diabète de type 2
L'interaction de HSP60 avec TLR2 et TLR4 entraîne la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1 et TNF-α) [204].
HSP70 Maladies inflammatoires chroniques
Favorise la production de cytokines AI. Interagisse avec les DC, les MDSC et les monocytes en se liant à leurs récepteurs endocytiques, ce qui entraîne la libération de cytokine anti-inflammatoire et IL-10 [60].
HSP90
cancer
Agit en tant que site de reconnaissance localisé en extracellulaire pour les cellules NK.L'interaction avec les cellules NK par le motif TKD entraîne une attaque cytolytique à médiation par les cellules NK [205].
Cancer
HSP90 est impliqué dans les réponses
antitumorales à médiation par les lymphocytes T.L'inhibition de HSP90 régule l'expression de l'interféron, ce qui favorise la destruction des
1. HSP40
Le nombre d'isotypes de HSP40 présents dans les organismes augmente généralement avec la complexité des cellules. Ainsi, les cellules eucaryotes expriment généralement un arsenal élargi de HSP40 par rapport aux procaryotes. Par exemple, E. coli possède 4 HSP40 tandis que le génome humain héberge plus de 50 gènes codant pour des protéines de type HSP40. Le génome du parasite du paludisme posséde 51 gènes Hsp40. Il a été signalé qu'au moins 19 des HSP40 de P. falciparum pourraient être exportés vers les globules rouges infectés par le parasite du paludisme, où ils sont impliqués dans le remodelage des cellules hôtes menant à une pathologie du paludisme [207]. On pense que certaines des protéines provenant du parasite du paludisme qui sont acheminées vers les globules rouges de l’hôte infecté s’associent à certaines cellules de l’hôte formant des boutons exposés à la surface de la membrane des globules rouges. Les boutons sont impliqués dans la pathogénicité du paludisme car ils facilitent l'adhésion des globules rouges infectés aux cellules endothéliales. En raison de leur exposition à la surface des cellules, ces boutons sont ciblés par le système immunitaire. D'autre part, en favorisant l'adhésion des globules rouges infectés par le parasite aux membranes endothéliales, les boutons facilitent ainsi l'évasion du système immunitaire par les globules rouges infectés par le parasite [208].
Le rôle direct des HSP40 dans la modulation immunitaire n'a pas été bien étudié. Il a été démontré qu'un Streptococcus pneumoniae HSP40 stimule la sécrétion d'IL-6 par les macrophages via l'activation de la voie de signalisation PI3K et JNK vers une réponse pro-inflammatoire. Dans leur tentative de valider que l'immuno-stimulation par leur préparation recombinante de S. pneumoniae HSP40 n'était pas due à une contamination par le LPS, Cui et al ont passé la protéine dans une colonne enrichie en polymyxine B (PMB). La protéine éluée a conservé sa capacité à stimuler la production d’IL-6 dans des cellules cultivées in vitro, ce qui suggère que HSP40 pourrait moduler les cellules immunitaires [200].
Une autre étude indépendante a révélé une présence élevée d’anticorps reconnaissant à la fois E. coli HSP40 (DnaJ) et humaine HSP40 (Hdj1) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cela a conduit le groupe à conclure que DnaJ et Hdj1 inhibaient de
manière significative la réplication des lymphocytes T CD4 + et CD8 +. De plus, les deux protéines sont impliquées dans la sécrétion de la principale cytokine anti-inflammatoire, l'IL-10, par les PBMC (cellules mononuclées sanguines périphériques) de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ce qui suggère un rôle de ces deux HSP40 en tant que suppresseurs naturels de l'inflammation [209].
2. HSP70
La libération de HSP70 sur la matrice extracellulaire est déclenchée par le stress cellulaire et l'accumulation du chaperon dans l'espace extracellulaire constitue un signal de danger pour le système immunitaire. Les membranes extracellulaires contenant HSP70 induisent jusqu'à 260 fois la production de TNF-α par les macrophages [210]. En outre, HSP70 facilite la délivrance de l'antigène aux cellules T.
Il a été établi que la HSP70 extracellulaire est libérée des cellules via plusieurs processus: sécrétion active, libération des cellules mortes et liaison membranaire [211]. La sécrétion active de HSP70 est médiée par son association initiale avec le glycolipide Gb3. HSP70 est ensuite emmenée dans l'espace extracellulaire via son association ultérieure à la phosphatidylsérine (PS) [212]. Après exposition à un stress cellulaire, on pense que le PS s'associe à HSP70 pour faciliter la translocation de celle-ci de la membrane plasmique interne vers la membrane plasmique externe par l'action d’un phospholipide dépendante du Ca2 + et de l'ATP. L'objectif de la translocation de PS vers la membrane externe n'est pas complètement connu.
Cependant, l'externalisation de la PS agit comme un « signal de danger » qui alerte les macrophages à réagir [213]. On pense que le même mécanisme de libération de HSP70 dans l'environnement cellulaire externe explique le dépôt de HSP70 à l'extérieur des cellules cancéreuses [214]. On pense que HSP70 extracellulaire facilite la réponse pro-inflammatoire des cellules immunitaires en induisant des cytokines [49]. En revanche, HSP70 liée à la membrane et HSP70 extracellulaire est un puissant modulateur du système immunitaire inné par sa capacité à se lier à des sites de reconnaissance spécifiques situés dans la membrane plasmique de cellules naturelles killers activées [215].
On pense que la liaison de HSP70 à des cellules naturelles killers se produit par l'intermédiaire de la famille des récepteurs lectines de type C. En outre, la même étude a confirmé que divers membres de la famille des récepteurs étaient capables de faciliter l'absorption cellulaire des complexes Hsp70-peptide [216]. Les récepteurs une fois liés à HSP70 initient la transduction du signal, ce qui entraîne l'activation du facteur de transcription NF-κB pour effectuer une translocation dans le noyau, où il initie la transcription et la libération de cytokines pro-inflammatoires. L’activité pro-inflammatoire de HSP70 est responsable de l’entrée du facteur de transcription NF-κB dans le noyau où elle améliore la transcription des gènes, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion de TNF-α, d’IFN-γ, d’IL-1β, d’IL-L6 et d’IL-1. 12 [217]. D'autre part, sa fonction anti-inflammatoire est liée à sa capacité à activer la production d'IL-10 en limitant l'entrée de NF-KB dans le noyau.
Plasmodium falciparum , l'agent principal du paludisme, exprime six HSP70 et des
anticorps qui reconnaissent deux de ces protéines: PfHsp70-1 et PfHsp70-x ; ont été signalés dans des sérums provenant d'individus vivant dans des zones d'endémie palustre [218]. Ceci suggère un rôle possible pour ces deux protéines d'origine parasitaire dans la modulation immunitaire de l'hôte. Cependant, une étude récente n'a pas pu confirmer l'activité immuno-modulatrice de la protéine PfHsp70-1 recombinante sur des cellules immunes cultivées in vitro. Il est possible que la production de PfHsp70-1 recombinante dans E. coli en l'absence de capacité de modification post-traductionnelle des protéines peut expliquer le manque apparent observé de l'activité immunomodulatrice de PfHsp70-1 [219].
Les fonctions immuno-régulatrices des cellules naturelles killers consistent à tuer les cellules cibles via la sécrétion d'IFN-γ, de TNF-α, la libération de granzyme B (GrB) et la perforine [220]. Il a été démontré que la protéine HSP70 liée à la membrane agit comme un site d'accueil pour les récepteurs, tels que les récepteurs de la lectine de type C activateurs des cellules naturelles killers. Au contraire des cellules T, on pense que les cellules naturelles killers reconnaissent HSP70 liée à la membrane, qui ne contient pas de peptides immunogènes. Cette voie stimule la libération de GrB par les cellules naturelles killers. On pense que l'activation des cellules naturelles killers est facilitée par un motif TKD (TKDNNLLGRFELSG, aa 450–463) de HSP70. Le GrB libéré par les cellules naturelles
killers est glycosylé, ce qui facilite sa reconnaissance par HSP70 liée à la membrane sur les cellules cancéreuses. Ainsi, l'exposition en surface de HSP70 par les cellules tumorales améliore leur sensibilité à l'attaque cytolytique par les cellules naturelles killers [221].
On pense que HSP70 liée sur la membrane de globules rouges infectés interagirait avec GrB, ce qui conduirait à son absorption et à la lyse sélective des hématies infectées par le parasite du paludisme [222]. Les globules rouges infectés par P. falciparum hébergent HSP70 d'origine humaine ainsi que la protéine parasitaire exportée PfHsp70-x. Il est possible que HSP70 humains et PfHsp70-x puissent interagir avec des cellules naturelles killers pour stimuler la libération de GrB et conduire à une lyse sélective de globules rouges infectés par le parasite. Une telle perspective ouvre la possibilité d’explorer un traitement du paludisme à médiation GrB.
Plusieurs études sur la fonction immunomodulatrice des HSP70 bactériennes ont été basées sur M. tuberculosis HSP70 [223]. MtbHSP70 se lie aux récepteurs CD40 sur les cellules monocytes humaines. Ce sont les résidus du domaine C-terminal 407–426 qui sont considérés comme responsables de l'activation des cellules dendritiques [224]. MtbHSP70 interagit avec le récepteur CCR5. On signale que cet épitope de liaison à CCR5 bloque l'absorption du VIH, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle [225].
Les résidus C-terminaux de MtbHSP70 (résidus 457 à 496) ont inhibé la différenciation des cellules dendritiques. Les fonctions immunomodulatrices contrastées de divers fragments C-terminaux de MtbHSP70 seraient dues à leur capacité à moduler de manière unique l'activité de l'isoforme p38 MAPK [224].