HSP70 une cible thérapeutique

L’activité de HSP70 est dépendante de ses domaines ABD (ATP-Binding-Domain) et SBD (Substrat-Binding-Domain) ainsi que de son interaction avec ses Co-chaperons notamment HSP40 et HSP110. C’est pourquoi, des inhibiteurs ciblant l’un ou l’autre de ses domaines ou ses Co-chaperons sont développés.

2.1. Inhibiteurs liant le SDB

Le PES (2-phenylethynesulfonamide) ou pifithrin-µ a été initialement décrit comme un inhibiteur de l’activité pro-apoptotique mitochondriale, en réduisant l’affinité de p53 pour des protéines apoptotiques telles que Bcl-2 ou Bcl-xl [228]. Ensuite, il a été montré que le PES est capable d’avoir un effet cytotoxique sur de nombreux types de cancers, mais pas sur les cellules normales. HSP70 a été identifiée par spectrométrie de masse comme une protéine interagissant avec le PES. Le PES bloquerait l’interaction de HSP70 avec ces protéines clientes, dont Apaf-1 et p53, favorisant ainsi l’apoptose des cellules cancéreuses. Des études précliniques réalisées sur des modèles de souris atteintes de lymphome spontané de cellules B, ont mis en évidence l’effet protecteur du PES contre le développement du lymphome avec une absence de toxicité du produit dans les reins, le foie, et les autres organes [229].

Un dérivé de PES a été produit, le PES-cl, qui est capable d’inhiber la prolifération des cellules cancéreuses. Il faut souligner que le PES semble avoir un impact sur HSP90, en bloquant le système chaperon de HSP70/HSP90, provoquant ainsi des nombreux agrégats de protéines insolubles, conduisant à la mort cellulaire.

2.2. Inhibiteurs ciblant l’ABD

L’hydrolyse de l’ATP joue un rôle central dans l’activité chaperon de HSP70. Dans un premier temps le NSC-630668, une dyhydropyrimidine a été identifiée ; à la suite de cela, un dérivé de cette molécule a été développé. Il a été démontré que MAL3-101 bloque la prolifération des lignées cancéreuses du sein et semble efficace dans le modèle de xénogreffe

pour les myélome multiples [230]. VER-155008 est un composé dérivé de l’adénosine, considéré comme un analogue de l’ATP. Il induit l’apoptose de manière dépendante des caspases dans les cellules du cancer du sein et de façon indépendante des caspases dans des cellules du cancer du côlon. Inhibiteurs HSP70, VER155008 (VER) et MAL3-101(MAL), ainsi que l'inhibiteur de HSP90, STA-9090 (STA), ont été testés seuls et en combinaison pour leur capacité à réduire la viabilité cellulaire et à modifier les taux de protéines dans 4 lignées cellulaires provoquant une tumeur au niveau de la vessie MIBC. Lorsqu'ils sont combinés, VER + MAL réduit de manière synergique la viabilité cellulaire dans chaque lignée cellulaire MIBC sans induire l'expression de protéines de choc thermique. STA + MAL a également réduit de manière synergique la viabilité des cellules dans chaque lignée cellulaire, mais a induit l'expression de HSP cytoprotecteurs indiquant les avantages du ciblage de HSP70 avec VER + MAL. De plus, il a été observer que la STA induisait l'expression du facteur de transcription lié au stress, HSF2, tout en réduisant les niveaux du Co-chaperon TTI1[231].

D’autres molécules, comme l’azure C, le bleu de méthylène et la myricetine sont considérées comme des inhibiteurs de HSP70 [147], mais à ce jour, aucune expérience n’a démontré leurs spécificités pour HSP70. Il faut noter qu’un sphingolipide, le 3’sulfogalactolipide a été décrit pour sa capacité à lier spécifiquement HSP70 et à bloquer l’hydrolyse de l’ATP.

Enfin nous trouvons, la molécule MKT-077, la seule en essai clinique (de phase I). Il a été démontré que MKT-077 s’accumule dans la mitochondrie des cellules cancéreuses, et bloque ainsi la prolifération cellulaire. Malheureusement, les données cliniques montrent que cette molécule présente une forte toxicité rénale [232].

2.3. Inhibiteurs des Co-chaperons de HSP70

HSP40 est un Co-chaperon essentiel pour HSP70. HSP40 apporte la protéine dénaturer et module l’activité ATPasique de HSP70. Il a été démontré que MAL2-11B se lie à HSP40 ce qui a pour conséquence de compromettre les fonctions cellulaires de HSP70 [233]. Le PES est aussi capable de bloquer l’interaction entre HSP70 et HSP40.

Il a été montré que HSP110 est essentielle pour l’échange de nucléotide avec HSP70. Elle est mutée dans 100 % des patients atteints d’un cancer du côlon de type MSI (microsatellite instable). Un mutant naturel nommé HSP110DE9 bloque l’activité chaperon de HSP70 et sensibilise in vitro et in vivo les cellules cancéreuses à la chimiothérapie [233].

Un seul inhibiteur de HSP70 est arrivé en phase clinique contre 17 pour HSP90. Cependant, le fait que HSP70 soit plus fortement impliquée que HSP90 dans le processus de cancérisation et que la plupart des inhibiteurs de HSP90 induisent une augmentation d’expression de HSP70 renforce l’intérêt de développer des agents ciblant HSP70 pour la clinique qu’il faudra probablement associer à des inhibiteurs de HSP90.

Figure 32: Les inhibiteurs de HSP70.

Les inhibiteurs de HSP70 sont regroupés en trois classes : ceux liant l’ABD, ceux liant le SBD et ceux bloquant les co-chaperons de HSP70. Comme nous pouvons le voir la plupart des inhibiteurs ciblent l’ABD de HSP70, ce qui n’est pas étonnant, car l’activité de HSP70 est directement liée à son activité ATPasique. Un seul inhibiteur de HSP70 est arrivé en phase clinique contre 17 pour HSP90. Cependant, le fait que HSP70 soit plus fortement impliquée que HSP90 dans le processus de cancérisation et que la plupart des inhibiteurs de HSP90 induisent une augmentation d’expression de HSP70 renforce l’intérêt de développer des agents ciblant HSP70 pour la clinique qu’il faudra probablement associer à des inhibiteurs de HSP90.