• La résection de la carcinose péritonéale est bénéfique si elle est minime à modérée [Elias 2014, de Mestier 2015b]. Dans 60% des cas, la carcinose péritonéale s’accompagne de métastases hépatiques qu’il faut aussi traiter. L’ajout d’une chimio-hyperthermie intrapéritonéale n’a pas fait la preuve de son efficacité à ce jour [Elias 2014, de Mestier
2015b] [69].
1.5.3-Indications thérapeutique
• Le CNE Œsophagien [2, 69, 127]
Le traitement le plus efficace pour le CNE œsophagien à petites cellules n'est pas encore établi, car, semblable à d'autres CNE, le nombre de patients est trop faible pour les essais prospectifs randomisés et de nombreux traitements sont polarisés à partir de la gestion des carcinomes pulmonaires à petites cellules. Les taux de survie les plus élevés ayant été observés après des combinaisons de traitements, de la chimiothérapie avec la radiothérapie, la chimiothérapie avec chirurgie, ou la chirurgie avec la chimiothérapie et la radiothérapie. Le rôle de la chirurgie est indéterminé, mais en raison d'un risque opérationnel de mortalité et de récidive il est généralement admis que la chirurgie ne devrait être pratiquée qu'avec un bénéfice clair de survie.
La chirurgie est possible si paraît curative (très rarement le cas), sans risque majeur pour le patient, si état général très bon et geste peu mutilant [69].
99
L’oesophagectomie
L’oesophagectomie par voie trans-thoracique ou par voie trans-hiatale associe au lymphadenectomie [127] sont parfois indiquées selon la localisation de la lésion tumorale; 1/3 inférieur ou 2/3 supérieurs, avec un taux de mortalité et de morbidité non négligeable [99].
-
Œsophagectomie subtotale indiquée pour la tumeur qui intéresse le tiersinférieur ou moyen de l’œsophage.
-
Œsophagectomie totale indiquée pour la tumeur qui intéresse le tiersmoyen ou supérieur de l’œsophage.
100
Figure 19: Oesophagectomie subtotale par voie transthoracique et anastomose œsogastrique thoracique
La chimiothérapie a tendance d’être à base de platine, et généralement recommandé en raison des carcinomes œsophagiens qui sont souvent disséminés aux moments du diagnostic et récidivants à distance des sites métastatiques. Nemoto et al. [149] ont montré que les métastases se produisent plus tôt chez les patients qui ne reçoivent pas de chimiothérapie et une autre étude a observé que l'activité proliférative élevée observée dans le CNE œsophagien à petites cellules peut être supprimée par la chimiothérapie.
La radiothérapie consiste souvent en un total de 50-60 Gy sur une période de cinq semaines, mais comme un traitement unique, ses effets sont décevants et devrait donc être combiné avec d'autres modalités du traitement.
Une étude de Hou et al. [150] a montré que la combinaison de la chirurgie et de la radiothérapie peut donner une survie médiane de 23 mois dans le cas du CNE œsophagien à petites cellules à stade limité et si la chimiothérapie était ajoutée, le temps de survie augmentait à 25 mois. Une autre étude de 64 cas avec un éventuel chevauchement des patients de Hou et al. n’a trouvé aucune différence significative dans la survie des patients traités par
101
même, aucune différence de survie n'a été observée entre les patients traités par chimiothérapie et radiothérapie versus chimiothérapie et chirurgie dans une méta-analyse de
148 articles [2].Cependant, une analyse compilant des études de CNE œsophagien à petites
cellules à stade limité de Meng et al. [2] soutient que la chimiothérapie et la radiothérapie sont le meilleur traitement pour le CNE œsophagien à petites cellules en phase limitée.
• Le CNE Gastrique :
La prise en charge des carcinomes neuroendocrines peu différenciés gastriques G3, ne
différant pas de celle des autres tumeurs de même type et d’autres localisations
[
140]. Commetous les carcinomes neuroendocrines des autres sites digestifs, selon les nouvelles recommandations, la chirurgie est possible si paraît curative, sans métastase ganglionnaire au PET-FDG, sans risque majeur pour le patient, si état général très bon et geste peu mutilant [69].
Selon Liu DJ et al 2017
[
141]. dans le cas des CNE-G, il est généralement admis que larésection chirurgicale des tumeurs primaires et des métastases est le traitement le plus bénéfique, et c'est la seule approche de traitement possible.
Des recherches antérieures ont montré que la résection curative R0 de la tumeur et des métastases est une option curative potentielle. Dans l’étude de Liu DJ et al, un patient avec une métastase hépatique réséquée a survécu pendant plus de 74 mois sans récidive. La chirurgie palliative, qui peut être effectuée avant ou après un traitement médical, joue également un rôle important dans le traitement des métastases non résécables par debluking (chirurgie cytoréductrice qui vise à réduire la tumeur autant que possible) et bypassing (réalisé par laparoscopie et consiste à réduire le volume de l’estomac et à modifier le circuit alimentaire) pour rendre le traitement médical plus efficace ou pour diminuer la sécrétion d'hormones bioactives [2]. D'autres thérapies, telles que l'embolisation / chimioembolisation, l'ablation par radiofréquence et la transplantation hépatique, devraient également être envisagées chez certains patients atteints de métastases hépatiques disséminées. Pour les CNE-G en tant que groupe de tumeurs mal différenciées, seule la chirurgie radicale n'est pas suffisante, des traitements médicaux devraient également être appliqués. Il a été signalé par de
102
nombreuses études que la chirurgie seule est rarement curative, même pour ceux qui ont une maladie apparemment localisée [141].
Une étude de Huang et al. [2] a montré que la chirurgie avec chimiothérapie adjuvante pour les patients ayant le CNE gastrique à petites cellules (CGPC) peut conduire à une survie globale médiane de 48,5 mois par rapport aux patients recevant seulement une chirurgie avec une survie médiane globale de 19 mois, suggérant que les CNE-G sont des tumeurs sensibles à la chimiothérapie. En revanche, Kubota et al. n’ont trouvé aucun effet bénéfique de la chimiothérapie adjuvante. Cependant, leur régime chimiothérapeutique différait de celui de Huang et al. . Il existe peu d'études montrant les résultats d'un traitement non chirurgical. Une étude a suggéré la possibilité de cisplatine et d'irinotécan comme traitement primaire, avec des taux de réponse de 75% et de PFS de 212 jours avec le régime de chimiothérapie, comparativement à la PFS de 177 jours après la chirurgie [2].
Comme dans les CNE d'autres sites GEP, il existe un besoin de plus grandes études prospectives concernant le traitement ou une meilleure déclaration des traitements actuels donnés
•
Le CNE pancréatique
Il n'existe pas de consensus sur le traitement des CNE pancréatiques à l'heure actuelle. L'importance du traitement chirurgical est controversée. Les lignes directrices consensuelles d'ENETS à partir de 2012 recommandent une approche chirurgicale agressive pour certains patients. Mais les résections hépatiques ou les transplantations ne sont pas recommandées. Les interventions les plus pratiquées sont la duodéno-pancréatectomie-céphalique et les pancréatectomies gauches
103
La duodéno-pancréatectomie-céphalique
Figure 20:La duodéno-pancréatectomie-céphalique
La principale condition pour pratiquer la DPC est la perméabilité du tronc coeliaque et la persistance d’un flux en sens normal dans l’artère gastroduodénale (du territoire coeliaque vers la mésentérique supérieure)
• Le taux de mortalité dans les centres chirurgicaux à gros débit, est inférieur à 5 %. La mortalité augmente significativement en fonction de l’âge et de l’existence de comorbidité (diabète, bronchopathie chronique obstructive et coronaropathie).
• Le taux de morbidité de la DPC est de l’ordre de 20 à 70 %.
• Après DPC avec anastomose pancréatico-digestive, 30 à 60 % des malades doivent être suppléés en enzymes pancréatiques pour corriger une stéatorrhée clinique. [73]
La duodéno-pancréatectomie-céphalique avec curage ganglionnaire hépatique a été réalisée chez un cas de carcinome neuroendocrine de la tête du pancréas dans notre étude.
Exérèse pancréatique médiane ou gauche
Elle est réservée aux tumeurs neuroendocrines localisées en dehors de la tête du pancréas (corps ou queue), essentiellement en raison de leur taille (supérieure à 2-3 cm) et surtout de
104
leur rapport étroit avec le canal pancréatique principal, ou de leur malignité potentielle ou affirmée. [73].
Une spléno-pancréatectomie gauche avec bisegmentectomie du segment IV et V, et métastasectomie de VIII ont été réalisées chez un cas de CNE de la queue du pancréas.
Un examen par Ito et al. [114] recommandent que la chirurgie doit être envisagée chez les patients atteints d’une maladie limitée. Cependant, Cherenfant et al. [151] suggèrent que la résection pancréatique doit être fortement envisagée si le patient est apte à l'opération, quelle que soit la taille de la tumeur. Pour les recommandations de 2016 la chirurgie est possible si paraît curative, sans métastase ganglionnaire au PET-FDG, sans risque majeur pour le patient, si état général très bon. [69].
Étant donné que les CNE pancréatiques sont souvent métastatiques et de grande taille au moment du diagnostic, les possibilités de résection sont plus faibles par rapport aux TNE pancréatiques. Par exemple, dans une étude de Bettini et al. seulement 23,5% des CNE-P ont été résécables au moment du diagnostic (82% de la cohorte entière de NNE pancréatiques ont reçu une intervention chirurgicale). Dans une autre étude de Bettini, l'auteur suggère que la chirurgie devrait être limitée aux tumeurs bien différenciées avec un indice Ki-67 <10%. Par ailleurs la question qui se pose, est ce qu’une résection R0, R1 et R2 améliore réellement la survie même si cette éventuelle résection soit limitée. Une étude de Fischer et al. n’a pas montré de différence du pronostic entre les résections R0 et R1 / R2 dans les CNE-P, mais ceci n'a été jugé que sur quatre cas de R0. Dans une étude de You et al. tous les cas de R0 se sont produits dans les 7 mois et leur survie à deux ans était seulement de 19%. Une étude de Sellner et al. a montré que 45% des CNE pancréatiques étaient soumis à une résection R1 / R2 lorsqu'ils étaient opérés, et que les résections R1 / R2 n'offraient pas de meilleur taux de survie que les procédures palliatives, avec de pauvres résultats post chirurgical similaires à ceux du carcinome pancréatique canalaire [2].
La chimiothérapie est indiquée pour les patients non résécables ou comme traitement
adjuvant pour les patients réséqués, et consiste souvent en un régime d'étoposide et de cisplatine ou, comme dans de nombreux pays asiatiques, un régime d'irinotécan et de cisplatine. Iwasa et al. ont trouvé un taux de réponse global de 14% pour le traitement par etoposide et cisplatine des CNE pancréatiques et hépatobiliaires. Des taux de réponse
105
similaires ont été rapportés par Yamaguchi et al. 12% (7/34) de patients avec des CNE hépatobiliaires et pancréatiques répondant au même régime. Cependant, des taux de réponse plus élevés ont été observés chez les patients traités par l'irinotécan et l'étoposide, avec 39% (7/18) des patients ayant répondu au traitement. Les traitements de deuxième ligne tels que FOLFIRI et temozolomide ont été testés dans des cohortes mixtes plus larges, y compris les CNE pancréatiques. Olsen et al. ont suggéré que le temozolomide pourrait avoir un meilleur effet dans les CNE pancréatiques que dans les CNE d'autres endroits, en raison d'un taux de survie médian de 7 mois pour les CNEP et de seulement 2,9 mois pour les autres CNE. Rares sont ceux qui ont évalué les possibilités de radiothérapie spécifiquement pour les CNE pancréatiques. [2].
•
Le CNE de la vésicule biliaire
En raison de la rareté des tumeurs neuroendocrines de la vésicule biliaire et le manque de connaissance des facteurs prédictifs du pronostic, il n'y a pas de protocole standard pour le traitement chirurgical. La chirurgie avec résection en bloc des tissus affectés par la tumeur primaire et les métastases (La cholécystectomie simple ou la cholécystectomie élargie au parenchyme hépatique péri vésiculaire) ainsi qu'une lymphadénectomie locorégionale complète sont le traitement de choix, mais, si la tumeur est non résécable, le traitement médical est à donner. Le rôle de la chimiothérapie et de la radiothérapie n'est pas clair, mais on croit que le traitement multimodal prolonge la survie des carcinomes de la vésicule biliaire à petites cellules. La chimiothérapie en association avec l’intervention chirurgicale semble bénéficier aux patients et qui se traduisent par les taux de survie élevés. En effet, en dehors du cancer précoce (pT1) qui est guéri par la simple cholécystectomie, la majorité des CNE de la vésicule biliaire nécessitent une chirurgie d’exérèse multiviscérale ou une chirurgie d’exérèse régionale. Avec les progrès de l’anesthésie réanimation et la maîtrise de la chirurgie hépatique, des tentatives d’une approche chirurgicale agressive ont vu le jour. Le traitement chirurgical reste le seul espoir de guérison. Il associe une exérèse de la totalité des tissus cancéreux : la tumeur primitive et ses ganglions lymphatiques satellites, et aussi les viscères voisins s’ils sont envahis. Le but est d’effectuer une résection de type R0, c'est-à-dire une résection complète sans persistance d’un résidu tumoral microscopique (R1) ou macroscopique (R2). Une étude d'Albores-Saavedra a constaté que les patients qui ont subi
106
une chirurgie sans chimiothérapie vivaient un maximum de 4 mois, alors que les patients avec chirurgie combinée et la chimiothérapie survécu 11-13 mois. Toutefois, il s'agissait d'un petit nombre de patients. De plus, une étude de Maitra et al. a montré un taux de survie médian de 31 mois avec tous les patients ayant subi une chirurgie et la chimiothérapie. [2, 71,75].
• Le CNE colorectal. [2, 123,142].
Le traitement des CNE colorectaux n'est pas encore normalisé. Les lignes directrices consensuelles de l'ENETS indiquent qu'en ce qui concerne le traitement chirurgical, les CNE rectaux et coliques doivent être traités conformément aux directives de l'adénocarcinome, où la chirurgie est la seule modalité curative pour le cancer du côlon localisé (stade I-III). La résection chirurgicale constitue potentiellement la seule option curative pour les patients atteints d'une maladie métastatique dans le foie et / ou le poumon (maladie du stade IV), mais l'utilisation correcte des résections facultatives du côlon chez les patients non obstrués atteints
d'une maladie au stade IV est une source de débats persistants. Les principes généraux pour
toutes les opérations comprennent l'élimination de la tumeur primaire avec des marges adéquates, y compris les zones de drainage lymphatique. Les principales interventions pratiquées pour cette raison sont :
-
L’hémicolectomie droite étendue pour les lésions du coecum et du colondroit également pour les lésions localisées au niveau du côlon transversal proximal ou moyen.
-
L’ hémicolectomie gauche pour les lésions de la flexion splénique et ducôlon gauche.
-
La colectomie sigmoïde est indiquée pour les lésions du côlon sigmoïde.-
La colectomie totale.L’objectif de la chirurgie est de réaliser l’ablation de la tumeur du côlon en obtenant des marges de la paroi du côlon saines et un curage ganglionnaire satisfaisant. En effet, la qualité de l’exérèse chirurgicale est un facteur pronostique de récidive locale et de survie.
Le CNE Rectal. Cet algorithme 2 ci-dessous présente le protocole (traitement chirurgical)
107
Algorithme 2: Le traitement des TNE rectales selon l’ENETS 2016
Devant un carcinome neuroendocrine rectal G3 sans métastases, une résection antérieure est indiquée.
Devant un carcinome neuroendocrine rectal G3 avec métastases, compliqué d’obstruction ou d’hémorragie la résection palliative/stent et/ou une chimiothérapie sont indiqués.
Devant un carcinome neuroendocrine rectal G3 avec métastases sans d’autres complications la chimiothérapie/radiothérapie sont les traitements de choix.
108 Chimiothérapie
Selon ENETS 2016 si le CNE est disséminé et non obstructif, il faut envisager un traitement médical, régional ou ablatif. Ceci est soutenu par Mandair et al, qui ajoutent également que la chimiothérapie doit être considérée comme un traitement adjuvant à la chirurgie ou comme traitement de première intention chez les patients non résécables. Dans une étude rétrospective de Smith et al. la résection de la tumeur primaire n'a donné aucune différence statistiquement significative dans la survie. Cependant, la chimiothérapie a été associée à une meilleure survie chez les patients métastatiques. Les régimes à base de platine se sont révélés efficaces dans les CNE colorectaux, mais une étude de Patta et al. a montré que malgré une réponse positive, l'effet était de courte durée avec une PFS de seulement 4,5 mois et une survie globale médiane de 9,5 mois chez les patients. Ces résultats pourraient être affectés par un biais de sélection puisque les patients atteints de maladie disséminée et les scores de performance plus médiocres sont souvent choisis en chimiothérapie plutôt qu'en chirurgie. Bernick et al. recommandent le cisplatine et l'étoposide pour les tumeurs des stades III et IV basé sur les réponses objectives de leurs patients. Dans l’étude que nous avons menée au sein de notre service, deux patients ont présenté un carcinome neuroendocrine colorectal.
-
Une hemicolectomie droite avec anastomose iléo-transverse latéro-latéraleet métastasectomie hépatique, associés à une chimiothérapie adjuvante à base de la cisplatine et etoposide ont été réalisées chez un patient présentant un CNE colique. Avec une survie de 13 mois
-
une chimiothérapie seule à base de platine et etoposide a été indiquée chezun patient présentant un CNE rectosigmoidien métastatique
•
Le CNE duodénal, de l’Intestin grêle et ampoule de Vater
. [2].Les patients sont généralement traités par chirurgie et occasionnellement par chimiothérapie adjuvante ou radiothérapie. Les rares cas rapportés rendent difficile de tirer des conclusions sur le traitement le plus efficace, et il n'existe actuellement aucun protocole standardisé pour le traitement.
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Un seul cas de carcinome neuroendocrine duodénal métastatique rapporté dans notre étude a bénéficié d’une chimiothérapie seule.
•
CNE primaire hépatique
[147].Le CNE hépatique primaire est très rare et la résection chirurgicale est considérée comme le traitement le plus efficace pour la tumeur neuroendocrine primaire du foie.
Dans notre étude, le seul patient présentant un carcinome neuroendocrine hépatique a bénéficié d’une tumorectomie hépatique (segment IV, V, VI), avec curage
ganglionnaire de pédicule hépatique et une cholécystectomie.