La synaptophysin (Syn)
La synaptophysine est une glycoprotéine membranaire intégrale trouvée dans les vésicules neuronales présynaptiques et dans les petites vésicules transparentes des cellules neuroendocrines normales et néoplasiques, elle est exprimée indépendamment des autres marqueurs neuroendocriniens dans le CNE-PD. Elle est utilisée pour identifier et classer ces tumeurs. Plusieurs études ont montré l'utilité de la synaptophysine, il faut utiliser généralement à la fois la synaptophysine et la chromogranine A afin d’équilibrer la spécificité avec la sensibilité [81].
La chromogranin A (CgA)
Les chromogranines sont des glycoprotéines acides situées dans des granules neurosécréteurs. La plus abondante est la chromogranine A (poids moléculaire 68 kDa). Les chromogranines peuvent être détectées immunohistochimiquement dans presque toutes les tumeurs neuroendocrines. La positivité dépend du nombre de granules denses, mais il peut y avoir un manque d'immunoréactivité dans le carcinome à petites cellules et le carcinome de Merkel, où les granules sécrétoires sont rares. Dans une étude, la CgA a été élevée chez 66% des 188 patients qui avaient un CNE-GEP avancé. Il faut veiller à ne pas utiliser la CgA seule, car elle ne peut être que faussement positive et conduire à une erreur de diagnostic. Pour éviter les pièges diagnostiques il faut l'utiliser avec de la synaptophysine, qui est exprimée intensément et diffusément dans tous les CNE PD [81].
Neuron-Specific Enolase (NSE)
NSE est une enzyme glycolytique composée de dimères de trois sous-unités: alpha, bêta et gamma. Les dimères gamma-gamma de l'énolase se trouvent principalement dans les neurones et les cellules neuroendocrines et sont désignés sous le nom d'énolase spécifique des neurones(NSE). Cependant, des sous-unités gamma ont également été trouvées dans d'autres cellules.
74
La NSE est un générique utile pour les cellules neuroendocrines du tractus gastro-intestinal et le pancréas et les CNE peu différenciés qui en découlent. Selon l’expérience de bukhari et al [81]. 88% des CNE-PD gastro-entero-pancréatique étaient immunoréactifs pour la NSE.
CD56
La molécule d'adhésion des cellules neuronales (NCAM, également le groupe de différenciation CD56) est une glycoprotéine de liaison homophile exprimée à la surface des neurones, muscles squelettiques et la cellule natural killer
À l'avenir, la détection spécifique des isoformes CD56 aidera à élucider leurs fonctions individuelles dans la pathogenèse et la progression des néoplasmes malins et pourrait avoir un impact positif sur le développement de stratégies immunothérapeutiques à base de CD56 [78]. La sensibilité de la synaptophysine à IHC tend à être la même pour le CNE à petites cellules, le CNE à grandes cellules et le carcinome neuroendocrinien modérément différencié (MD-NEC), tandis que l'immunoréactivité CD56 et NSE tend à être plus intense dans les carcinomes à petites cellules que dans les carcinomes à grandes cellules [81].
Alors que la NSE, le PGP 9.5 et la CD56 ont une bonne sensibilité, ils ne sont pas très spécifiques car ils peuvent également être exprimés dans d'autres types de néoplasmes non neuroendocriniens [79, 80]
CAM 5.2
Le CAM 5.2 est un anticorps monoclonal murin, élevé contre la lignée cellulaire du carcinome du côlon HT29, qui reconnaît des protéines de cytokératine intracellulaire de faible
poids moléculaire dans les épithéliums sécrétoires. L'anti-cytokératine (CAM 5.2) est
composée de chaînes lourdes d'IgG2a et de chaînes légères kappa.
Le CAM 5.2 détecte les carcinomes neuroendocriniens (y compris le carcinome à petites cellules et les carcinomes des cellules de Merkel), les tumeurs des cellules germinales (à l'exception de la séminome) et les sarcomes synoviaux et épithélioïdes [84]. Dans un contexte métastatique, il est important de documenter la différenciation neuroendocrine par des marqueurs neuroendocriniens conventionnels [87], comme CgA, Syn, CD56 et NSE.
75
CDX2
CDX2 est un facteur de transcription nucléaire critique pour le développement intestinal et exprimé dans les tumeurs neuroendocrines provenant de l'épithélium intestinal et des adénocarcinomes. Jusqu'à présent, l'utilisation de la positivité de CDX2 avec des marqueurs neuroendocriniens classiques, peut différencier entre l'adénocarcinome intestinal et les carcinomes neuroendocrines peu différenciés.
Dans les CNE-PD, la positivité du CDX2 soutient l'origine intestinale, alors que les CNE-PD de la vésicule biliaire et du pancréas ont tendance à être CDX2 négatifs. Par conséquent, le CDX2 peut être utilisé dans le traitement du carcinome métastatique dont le site primaire est inconnu.
CEA
L'antigène carcino-embryonnaire (CEA) est une glycoprotéine impliquée dans l'adhésion, mais sa production diminue avant la naissance. Il s'agit d'un facteur pronostique et prédictif du
carcinome d'origine intestinale, en particulier du côlon.Il peut être utilisé pour différencier le
site primaire du CNE-PD lorsqu'il est utilisé avec d'autres marqueurs neuroendocriniens classiques [81].
TTF-1
Le facteur de transcription de la thyroïde (TTF) -1 est un gène spécifique des tissus, avec une expression médiée en grande partie par des facteurs de transcription. Ce marqueur est utile pour le diagnostic des carcinomes neuroendocriniens et des adénocarcinomes provenant du poumon. Son expression dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) n'a pas été étudiée aussi largement que dans les tumeurs non neuroendocriniennes. Dans les carcinomes à petites cellules, le TTF-1 est très sensible mais non spécifique surtout pour le poumon comme site primaire, il est fréquent dans les carcinomes à petites cellules extra pulmonaires.
L'expression du TTF-1 dans des échantillons de biopsie gastrique ou intestinale peut suggérer le diagnostic du carcinome neuroendocrine peu différencié pulmonaire ou extra pulmonaire car l'immunoréactivité du TTF1 est pratiquement absente dans les tumeurs neuroendocrines G1 et G2 gastro-intestinaux ou pancréatiques [79].
76
ASH1
L'expression de l'homologue de transcription achaete-scute 1 (ASH1) a également été récemment étudiée dans une série importante du CNE PD pulmonaire et extrapulmonaire dans le but est de l'utiliser comme marqueur d'origine pulmonaire puisque ASH1 est impliquée dans le développement des cellules neuroendocrines pulmonaires fœtales.
Dans cette étude [81]. L’expression d'ASH1 était presque exclusivement réservée aux CNE-PD et était négative dans les TNE, à la seule exception des carcinoïdes pulmonaires rares présentant une immunoréactivité focale et faible.
Pour cette raison, l’ASH1 a été proposé comme un marqueur de la pauvre/mal différenciation plutôt que d'un marqueur d'origine pulmonaire. L'immunohistochimie de l’ASH1 peut être utile dans les petits échantillons de biopsie lorsque la morphologie seule n'est pas suffisante pour établir un diagnostic du CNE-PD [81].