La pathogenèse moléculaire du CNE-GEP est incertaine. On pensait que les néoplasies neuroendocrines proviennent des cellules de la crête neurale. L’étude actuelle sur l'origine des néoplasies neuroendocrines a montré qu'elles dérivent des cellules souches multipotentes qui, en raison d'altérations génétiques (mutations héritées ou acquises) progressent vers le cancer. Sur la base de leur programme génétique et des mutations, ces cellules multipotentes peuvent se différencier en cellules épithéliales, glandulaires ou neuroendocrines cancéreuses et arrêter leurs programmes distincts de différenciation à différents stades de maturation [10,11]. Ceci est soutenu par Brenner et al. [12]. Alors il est important de connaitre que le CNE-GEP et la TNE-GEP sont génétiquement [11] et cliniquement distinctes. Selon une autre hypothèse, l'origine des CNE est celui des TNE. La Rosa et al. [13] dans une étude des NNE gastriques ont décrit une progression de TNE G1 gastrique au CNE G3, suggérant que l'origine de certains CNE de haute malignité est probablement de leurs contreparties de malignité basse / intermédiaire. Bien que cela ne peut pas être entièrement exclu, le concept de progression néoplasique est probablement rare et ne représente pas la grande majorité des CNE [6, 11, 14, 15]. Rindi et al. [15] montrent qu'une origine distincte pour les TNE et les CNE est la plus
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probable, soutenue par l'absence de composante non neuroendocrinienne dans les TNE bien différenciées [16].
En outre, les anomalies moléculaires des CNE-GEP ne sont pas complètement établies. En général, les CNE présentent un niveau élevé d'instabilité chromosomique [17] et présentent des allelotypes très complexes avec un déséquilibre allélique impliquant des régions chromosomiques étendues ou des chromosomes entiers, ce qui explique que les CNE ont un pourcentage significativement plus élevé de gain ou de pertes alléliques par rapport aux TNE [18].
Divers études de CNE-GEP ont trouvé des anomalies dans la protéine suppresseur
de tumeur p53 [17, 19-20], concluant que la p53 est impliquée dans la pathogenèse
du CNE-GEP, très probablement dans ses premiers stades [20]. La protéine p53, un suppresseur de tumeur, a un rôle crucial dans le maintien de la stabilité génétique et la prévention de la formation de cancer par arrêt du cycle cellulaire, en induisant la réparation cellulaire ou l'apoptose.
Le mécanisme exact impliqué dans le CNE n'est pas établi, mais l'implication de la protéine p53 est presque certaine. Les anomalies de la p53 peuvent être évaluées par génotypage des régions génomiques et l’évaluation du déséquilibre allélique (perte d'hétérozygotie) ainsi que par coloration immunohistochimique.
La surexpression de la p53 observée par coloration immunohistochimique est généralement considérée comme un marqueur d'événements génétiques [21] La p53 normale ne peut pas être détectée par immunohistochimie de routine en raison de sa présence en si petites quantités. Contrairement, la p53 mutée a une demi-vie plus
longue et s'accumule dans les cellules jusqu'à l’arrivée à des niveaux détectables par
l’immunohistochimie. Ce qui signifie que la surexpression de la p53 indique une grande quantité de protéine p53 qui est mutée et pourrait contribuer à la tumorigenèse. L'inhibiteur de l'apoptose survivine est régulé négativement par le type sauvage de
la protéine p53 et régulé à la phase G2 / M du cycle cellulaire. Dans une étude de Grabowski et al. [22]. Tous les CNE-GEP inclus avaient une expression nucléaire de survivine, alors qu'aucune des TNE n'avait cette expression nucléaire. la survivine est
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prédictive de la survie et les auteurs ont soutenu que la survivine pourrait être plus spécifique pour la prolifération que l'indice Ki-67 [2].
mTOR (cible mammifère de la rapamycine) est souvent exprimé dans les TNE, d'où
l'utilisation de l'everolimus (un inhibiteur de mTOR) dans le traitement de ces tumeurs. Une étude de Shida et al. [23] a trouvé que 6/9 des cas du CNE avaient l’expression de mTOR, avec la plus haute expression dans les carcinomes à grandes cellules. De même, Catena et al. [24] ont trouvé que 80% des CNE avaient une expression de mTOR. Cela pourrait indiquer l'utilisation d'inhibiteurs mTOR chez certains patients atteint de CNE.
La surexpression de la protéine suppresseur de tumeur p16 a également été
observée dans les CNE-GEP [25, 26]. Cela peut conduire à un dysfonctionnement de la voie p16 / cycline D1 / Rb, ce qui provoque un plus grand nombre de cellule allant de la phase G1 à la phase S dans le cycle cellulaire entraînant une prolifération accrue. Un autre suppresseur de tumeur p27, régule les transitions de phase G0 à S. Ses faibles niveaux sont associés à un mauvais pronostic dans une variété des cancers. Grabowski et al. [27] ont montré que les CNE-GEP ont des faibles niveaux de p27. La thymidylate synthase (TS) est une enzyme qui joue un rôle important dans la
prolifération cellulaire et la synthèse de l'ADN. Le 5-fluorouracile, un agent chimiothérapeutique, agit en inhibant la synthèse des TS et de l'ADN. Des niveaux plus élevés de TS sont associés à un mauvais pronostic et / ou des réponses défavorables au traitement par le 5-fluorouracile dans plusieurs types du cancer. Ceppi et al. [28] ont constaté que les niveaux de TS sont plus augmentés dans les carcinomes neuroendocrines que les tumeurs neuroendocrines. Lee et al. [29] ont également trouvé un pourcentage plus élevé des tumeurs a TS positive dans le groupe des CNE par rapport au groupe des TNE, ainsi que l'expression de la TS a été positivement corrélée avec l'indice Ki-67 et les patients de mauvais pronostic.
L'homologue achaete-scute humain 1 (hASH1), un facteur de transcription a été trouvé dans la composante neuroendocrine des CNE, ce qui indique que le hASH1 est éventuellement impliqué dans la différenciation des CNE dont l’origine est les cellules pluripotentes [30].
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Un autre facteur de transcription, NeuroD, s'est avéré être associé à la survie dans les CNE, les carcinomes avec une forte expression du NeuroD ont une meilleure survie comparativement à ceux ayant une faible expression du NeuroD [31].
D'autres anomalies moléculaires trouvées dans les CNE-GEP sont des déséquilibres alléliques du proto-oncogène L-myc [25,26].
Le marqueur des cellules souches CD133 n'est pas exprimé dans les cellules neuroendocrines normales du système GEP, cependant, l'expression a été trouvée dans les CNE-GEP et les TNE-GEP [32]. La signification de ces résultats est incertaine, car aucune différence pronostique n'a été trouvée entre ces deux tumeurs à CD133 positif et à CD133 négatif [32].
C-kit (également connu sous le nom de CD117) est un protooncogène qui code pour un récepteur de la tyrosine kinase transmembranaire impliqué dans la différenciation cellulaire. C-kit est surexprimé à une fréquence relativement élevée dans les CNE pulmonaires [26]. Cependant, la surexpression de c-kit est plus rare dans les CNE-GEP, ayant été observé que dans 0% -30% des carcinomes gastro-entero-pancréatique [26, 33, 34]. Cela indique que les carcinomes GEP sont moins susceptibles de répondre aux inhibiteurs de la tyrosine kinase c-kit.
Une étude japonaise [34] a constaté que parmi les 26% cas des CNE-GEP qui avaient une surexpression de c-kit, aucun n'avait une mutation à l'exon 9-13 (le point chaud de la mutation de c-kit dans les tumeurs stromales gastro-intestinales). En outre, une étude de Knösel et al. [33] a trouvé que les CNE-GEP avec une surexpression de c-kit étaient associés à une mauvaise survie par rapport à ceux sans surexpression. La surexpression de PDGFR (alpha-type dérivé du facteur de croissance dérivé des plaquettes) a également été associée à une mauvaise survie dans la même étude.
Une étude de Furlan et al. [20] a trouvé des déséquilibres alléliques dans le CNE
gastrique et colorectal similaires à ceux connus dans la tumorigénèse exocrine des sites similaires. Cela confirme l'hypothèse selon laquelle les CNE et les carcinomes exocrine partagent des voies pathogènes précoces. Cependant, il existe plusieurs mutations communes dans le carcinome exocrine qui n’existe pas dans le carcinome neuroendocrine. Par exemple, les mutations K-ras qui sont rares [25].
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