Généralités sur l’apoptose

En 1972, Kerr et collaborateurs ont décrit une mort cellulaire dans divers tissus et types cellulaires qu’ils ont appelé « apoptose » : ces cellules présentaient des caractéristique morphologiques communes, mais cependant distinctes de celles observées dans les cellules en nécrose (Kerr, et al., 1972). Ce terme vient du grec et fait allusion à la chute des feuilles en automne. L’apoptose est un phénomène conservé à travers les espèces et est retrouvée chez tous les organismes multicellulaires (Cikala, et al., 1999; Steller, 1995). Elle permet à l’organisme de contrôler le nombre de cellules et la taille des tissus et peut être activée par des signaux physiologiques normaux, intra- ou extracellulaires, mais aussi par des stimuli pathologiques (Hengartner, 2000). En effet, elle est responsable de l’élimination des cellules endommagées par un stress oxydatif, oncogénique, par des altérations génétiques, par un choc thermique ou par des agents thérapeutiques cytotoxiques tels que les chimiothérapies conventionnelles, l’irradiation aux rayons γ ou l’immunothérapie (Herr and Debatin, 2001; Johnstone, et al., 2002; Kaufmann and Earnshaw, 2000). Elle permet également à l’organisme d’éliminer les cellules tumorales (ou infectées par des virus) reconnues comme cellules du non soi, qui sont détruites par un processus apoptotique déclenché par les lymphocytes T cytotoxiques du microenvironnement. Ce processus de défense est nommé réponse immune anti-tumorale (Barry and Bleackley, 2002; Catros-Quemener, et al., 2003; Pinkoski and Green, 2002). Ainsi, le moindre dérèglement de l’apoptose et/ou de son contrôle aboutissant à une mort cellulaire excessive ou insuffisante peut engendrer des anomalies du développement et certaines pathologies. Par exemple, un excès d’apoptose dans le système nerveux central peut induire des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (Mattson, 2004), la sclérose latérale amyotrophique (Sathasivam, et al., 2001) ou la maladie de Parkinson (Tatton, et al., 2003). A l’inverse, un déficit apoptotique peut aussi causer diverses affections telles que les maladies auto-immunes (la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé, par exemple) qui se traduisent par une apoptose insuffisante des cellules auto- immunes réactives. Un défaut d’apoptose favorise la survie et la croissance de cellules anormales, à l’origine d’un déséquilibre entre la croissance et la mort cellulaire qui conduit potentiellement au développement ou à la progression des tumeurs (Reed, 1999; Thompson, 1995) (Figure 10).

Figure 10: Conséquence pathologiques d'une dérégulation de l'apoptose

L’apoptose joue un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie cellulaire chez l’adulte, de façon opposée à la mitose. Le moindre dérèglement de la balance entre division et mort cellulaire peut engendrer des anomalies du développement et certaines pathologies. Ainsi, un défaut d'apoptose peut conduire à diverses affections comme les maladies auto-immunes, les infections virales et surtout le développement des tumeurs. A l’inverse, un excès d’apoptose peut induire des maladies neurodégénératives, ischémie et même SIDA.

Sur le plan morphologique, une cellule en apoptose se caractérise par des changements ultrastructuraux caractéristiques qui la distinguent de la cellule en nécrose (Figure 11).

Figure 11: Modifications séquentielles ultrastructurales de l'apoptose et de la nécrose.

Au cours de l’apoptose, la cellule subit plusieurs modifications spécifiques consistant en une condensation de la chromatine, suivie par des bourgeonnements de la membrane plasmique et formation des corps apoptotiques qui seront phagocytés. A l'inverse, les cellules en nécrose subissent un tassement de la chromatine, un gonflement des organites et une lyse de la membrane plasmique.

D'après Kerr, et al., 1972.

Apoptose :

- condensation de la chromatine, fragmentation du noyau

- condensation du cytoplasme

- bourgeonnement de la membrane plasmique - formation de corps apoptotiques

- sans altération des organites

- sans rupture de la membrane plasmique jusqu’à phagocytose

- processus actif

Nécrose :

- gonflement de la cellule

- lyse de la membrane plasmique, de la membrane nucléaire et des organites - noyau piknotique

- induction d’une réponse inflammatoire - événement passif, accidentel

Apoptose :

- condensation de la chromatine, fragmentation du noyau

- condensation du cytoplasme

- bourgeonnement de la membrane plasmique - formation de corps apoptotiques

- sans altération des organites

- sans rupture de la membrane plasmique jusqu’à phagocytose

- processus actif

Nécrose :

- gonflement de la cellule

- lyse de la membrane plasmique, de la membrane nucléaire et des organites - noyau piknotique

- induction d’une réponse inflammatoire - événement passif, accidentel

Apoptose insuffisante Mort cellulaire Division cellulaire Apoptose excessive Mort cellulaire Division cellulaire Cancer Maladies autoimmunes Infections virales SIDA Maladies neurodégénératives Ischémie Apoptose insuffisante Mort cellulaire Division cellulaire Apoptose excessive Mort cellulaire Division cellulaire Cancer Maladies autoimmunes Infections virales SIDA Maladies neurodégénératives Ischémie

Une des premières modifications morphologiques de l'apoptose est la réduction du volume cellulaire par condensation du cytoplasme. Ensuite, on assiste à une condensation de la chromatine qui débute à la périphérie de la membrane nucléaire, puis cette dernière se désintègre et la chromatine se fragmente en petits masses distinctes. Après cette phase de condensation, la cellule présente à sa surface des vésicules renfermant des amas de chromatine et des fragments cytoplasmiques cernés de membrane plasmique. Ces vésicules vont se détacher de la cellule pour former les corps apoptotiques, qui sont libérés dans le milieu extra-cellulaire. Ces corps apoptotiques sont rapidement phagocytés « in vivo » par les cellules voisines et les macrophages, sans provoquer de processus inflammatoire dans les tissus. Ces caractéristiques morphologiques permettent de différencier l’apoptose de la nécrose, autre mode de mort cellulaire, qui aboutit-elle, à l’éclatement de la cellule, à la libération des constituants intracellulaires dans le milieu et à la genèse d’une réaction inflammatoire. Les changements morphologiques survenant au cours de l’apoptose sont accompagnés d’altérations biochimiques spécifiques telles que la fragmentation internucléosomale de l’ADN, l’externalisation des phosphatidylsérines composant normalement le feuillet interne de la membrane plasmique. Ce processus permet aux cellules d’être reconnues comme cibles par les macrophages pour la phagocytose (Fadok, et al., 2000).