Activités régulatrices de la transcription des membres de la famille E2F

Les membres de la famille E2F sont divisés en quatre groupes fonctionnels basés sur leurs propriétés transcriptionnelles, leur mode de distribution au cours du cycle cellulaire, leurs caractéristiques structurales et leur affinité d'interaction avec les membres de la famille des protéines RB (Figure 5).

Figure 5: Les différents sous-groupes de la famille E2F.

La famille E2F peut être divisée en quatre sous-groupes en fonction de leur régulation par la famille des protéines RB et les complexes de remodelage de la chromatine, ainsi que de leur activité biologique.

PcG: Protéines polycomb

Adapté d'après Attwooll, et al., 2004; Dimova and Dyson, 2005; Stevaux and Dyson, 2002.

En général, les protéines E2F1, E2F2 et E2F3a sont considérées comme des membres« activateurs » sur la base de leur capacité potentielle à activer la transcription de gènes cibles et à s’accumuler à la fin de la phase G1 et au début de la phase S d’une manière dépendante du cycle cellulaire. Ces protéines interagissent exclusivement avec RB et sont périodiquement exprimées au cours du cycle. Le deuxième groupe, dénommé « membres répresseurs », comprend les protéines E2F3b, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7 et E2F8. En raison des caractéristiques structurales de chaque membre de cette famille plusieurs types de complexes répresseurs pourraient exister: (1) des complexes E2F/DP interagissant avec les membres de la famille RB, (2) des complexes E2F/DP agissant d'une manière indépendante de la famille RB, (3) des complexes E2F qui répriment la transcription indépendamment des protéines DP et/ou RB (Dimova and Dyson, 2005). Dans les cellules quiescentes ou au début de la phase G1, E2F3b, E2F4 et E2F5 se lient sur les promoteurs de leurs gènes cibles et recrutent différentes

DP DP DP DP DP DP DP pRB p107 p130 répresseurs ? PcGs E2F1 E2F2 E2F3a E2F4 E2F5 E2F6 E2F7 E2F8 Complexes de remodelage de la chromatine

Protéines à poche Membres E2F Groupes fonctionnels Fonctions biologiques

E2F3b E2F "activateurs " E2F "répresseurs " E2F6 E2F 7/8 Développement Différentiation Réparation de l'ADN Prolifération Apoptose ? DP DP DP DP DP DP DP pRB p107 p130 répresseurs ? PcGs E2F1 E2F2 E2F3a E2F4 E2F5 E2F6 E2F7 E2F8 Complexes de remodelage de la chromatine

Protéines à poche Membres E2F Groupes fonctionnels Fonctions biologiques

E2F3b E2F "activateurs " E2F "répresseurs " E2F6 E2F 7/8 Développement Différentiation Réparation de l'ADN Prolifération Apoptose ?

protéines de la famille RB entraînant une répression transcriptionnelle de ces gènes. Les membres de ce groupe sont exprimés de façon constante au cours du cycle. L'inactivation de E2F4 et E2F5 chez la souris montre un rôle important de ces facteurs au cours de la différenciation (Humbert, et al., 2000; Lindeman, et al., 1998). Les protéines E2F6, E2F7 et E2F8 agissent aussi comme des répresseurs transcriptionnels mais elles répriment l’activité du promoteur de leurs gènes cibles par un mécanisme indépendant de la famille RB. E2F6 participe à la répression de gènes dont le niveau d’expression diminue à la fin de phase S du cycle. Son haut niveau d'expression, détecté dans les cellules quiescentes, peut empêcher la réentrée des cellules en division et son inactivation chez la souris montre son rôle potentiel dans certaines étapes du développement précoce (Storre, et al., 2002). Cette protéine exerce sa fonction en association avec les répresseurs transcriptionnels de la famille Polycomb suggérant que E2F6 pourrait être impliqué dans la régulation de gènes Hox (Gould, 1997; Ogawa, et al., 2002; Trimarchi, et al., 2001). De plus, plusieurs études suggèrent un rôle de E2F6 dans le contrôle d’expression de gènes suppresseurs de tumeur régulant la structure chromatinienne, parmi lesquels BRCA1 (Oberley, et al., 2003). Les protéines E2F7 et E2F8 sont encore mal connues mais elles exercent probablement leur activité répressive d’une manière analogue à celle de E2F6 (DeGregori and Johnson, 2006; Iaquinta and Lees, 2007). De part leur effet répresseur sur des gènes cibles du cycle cellulaire, elles seraient impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire (Christensen, et al., 2005; Logan, et al., 2005).

Malgré ces deux sous-groupes, il semble aujourd’hui que la classification des membres de la famille E2F en « activateurs » ou « répresseurs » de la transcription soit beaucoup trop simpliste et ne reflète pas les dynamiques du contrôle transcriptionnel dépendant des E2Fs. Ainsi, des données issues des analyses « microarray » démontrent que la surexpression de membres activateurs comme E2F1 provoque la répression d’un certain nombre de gènes cibles (Muller, et al., 2001; Young, et al., 2003). En outre, E2F1 s’associe avec la protéine RB au sein d’un complexe répresseur de la transcription au niveau des promoteurs de divers gènes cibles en fin de phase G1 et S (Iwanaga, et al., 2006). Dans certains cas, E2F1 agit aussi comme répresseur transcriptionnel par un mécanisme direct et indépendant de RB (Koziczak, et al., 2000; Koziczak, et al., 2001). D’autre part, la surexpression des protéines E2F4 et E2F5 peut conduire à leur interaction avec certains co-activateurs transcriptionnels. Dans ce contexte, ces protéines connues comme répresseurs transcriptionnels deviennent capables de stimuler l’activité des promoteurs de gènes cibles des E2Fs (Balciunaite, et al., 2005; Wells, et al., 2003). Enfin, des modèles d’études utilisant différents mutants suggèrent aujourd’hui que l’une des fonctions des protéines « activatrices » E2F1-3a pourrait être l’occupation de sites au niveau des promoteurs afin d’empêcher la fixation des E2Fs répresseurs (Rowland and Bernards, 2006) (Figure 6).

Figure 6: Mécanismes d’activation versus répression de la transcription dépendante des facteurs E2Fs.

Il a été montré que la perte des protéines E2F1-3 entraînait une diminution de l’expression de leurs gènes cibles. Deux mécanismes peuvent être envisagés pour expliquer cet effet : (1) par perte directe d’une activité transactivatrice ; (2) par occupation des promoteurs ciblés par les membres répresseurs (E2F4 – E2F8) laissant suggérer que les membres activateurs ont pour fonction d’empêcher la répression de la transcription de leurs gènes cibles par les complexes répresseurs contenant les membres E2F4, 5, 6, 7 ou 8. Pc-G : protéines Polycomb

D’après Rowland and Bernards, 2006.

D’une manière générale, il est donc probable que l’effet activateur ou répresseur des protéines E2Fs dépend du type de promoteur ciblé et du contexte cellulaire et/ou tissulaire et qu’une telle régulation n’est pas uniquement mise en jeu au cours de la progression dans le cycle cellulaire. Ainsi, la capacité transactivatrice des membres activateurs pourrait être nécessaire à la réentrée dans le cycle des cellules quiescentes mais non essentielle pour le cycle suivant, ou impliquée dans d’autres processus biologiques tels que l’induction de l’apoptose.