Facteurs de gravité : 4-
FIGURE 14 : STRUCTURE CHIMIQUE DES ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES (154)
Les deux cycles benzéniques vont être générateurs d’un encombrement stérique important qui entraine un blocage de nombreux récepteurs post-‐synaptiques par inhibition compétitive. Il va
y avoir un blocage des récepteurs H1, M1, α1 et des canaux sodiques et calciques responsables des effets indésirables des antidépresseurs tricycliques.
Pharmacologie des antidépresseurs tricycliques :
Les antidépresseurs tricycliques agissent en inhibant les SERT et les NET, respectivement les transporteurs de la Sérotonine et la Noradrénaline. Ils amplifient ainsi les transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques.
L’absence de sélectivité de ces molécules est toutefois responsable de leurs liaisons à de nombreux récepteurs :
-‐ Les récepteurs histaminiques H1 entrainant un effet sédatif
-‐ Les récepteurs muscariniques M1 entrainant des effets anticholinergiques (constipation, mydriase, sécheresse buccale, rétention urinaire, sédation)
-‐ Les récepteurs adrénergiques α1 entrainant des hypotensions et un effet sédatif
-‐ Un blocage des canaux ioniques sodiques, calciques, hERG pouvant entrainer une toxicité cardiaque en cas de surdosage
Bien que de moins en moins utilisés de part leurs nombreux effets indésirables, il existe plusieurs antidépresseurs tricycliques encore commercialisés en France :
Les antidépresseurs imipraminiques d’activité intermédiaire : Clomipramine (ANAFRANIL®), Dosulépine (PROTHIADEN®), Imipramine (TOFRANIL®)
Et les antidépresseurs imipraminiques sédatifs et anxiolytiques : Amitriptyline (LAROXYL®), Trimipramine (SURMONTIL®), Maprotiline (LUDIOMIL®).
Effets indésirables des antidépresseurs tricycliques (139) :
Ce sont ceux évoqués plus haut liés à leurs manques de sélectivité, à savoir : -‐ Sédation, somnolence diurne avec asthénie
-‐ Confusion mentale
-‐ Hypotension orthostatique, trouble du rythme et de la conduction -‐ Paresthésies
-‐ Effets atropiniques
-‐ Augmentation des effets d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux
-‐ Réactivations anxieuses, délirantes ou hallucinatoires, levée de l’inhibition avec risque suicidaire
-‐ Prise de poids, impuissance, frigidité, rash cutané, chute de cheveux
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) :
Chimie thérapeutique des ISRS :
Les ISRS ont été mis au point afin de diminuer le nombre d’effets indésirables des Tricycliques. Ce sont des molécules avec un encombrement stérique moins important par rapport aux ATC. Mais qui restent toutefois très flexibles, afin de permettre la liaison à plusieurs transporteurs (154).
Pharmacologie des ISRS :
Les ISRS agissent en inhibant les SERT, les transporteurs de la Sérotonine. Ils amplifient ainsi la transmission sérotoninergique.
Les ISRS sont les antidépresseurs les plus utilisés aujourd’hui en ville. On retrouve comme molécules : le Citalopram (SEROPRAM®), l’Escitalopram (SEROPLEX®), la Fluoxétine (PROZAC®), la Fluvoxamine (FLOXYFRAL®), la Paroxétine (DEROXAT®, DIVARIUS®), la Sertraline (ZOLOFT®) et la Vortioxétine (BRINTELLIX®).
Effets indésirables des ISRS (139) :
-‐ Fréquent (1 à 10%) : asthénie, somnolence, anxiété, insomnie, céphalées, constipation, prise de poids, hypersudation, myalgie
-‐ Hyponatrémie
-‐ Rare (< 1%) : hypotension orthostatique, troubles du rythme, vertiges, perte de poids, agressivité, troubles de l’accommodation
-‐ Allongement de l’intervalle QT (Citalopram et Escitalopram)
-‐ Inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (Fluoxétine, Paroxétine), du 2D6 (Citalopram, Fluoxétine, Fluvoxamine, Paroxétine), du 2C19 (Fluoxétine, Fluvoxamine)
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) :
Pharmacologie des IRSNA :
Les antidépresseurs tricycliques agissent en inhibant les SERT et les NET, respectivement les transporteurs de la Sérotonine et la Noradrénaline. Ils amplifient ainsi la transmission sérotoninergique et noradrénergique.
Les IRSNA présentent une faible affinité pour les récepteurs H1, M1 et α1. Ces antidépresseurs présentent ainsi moins d’effets indésirables que les autres antidépresseurs.
On retrouve trois molécules qui appartiennent à la classe des IRSNA : la Duloxétine (CYMBALTA®), le Milnacipran (IXEL®), et la Venlafaxine (EFFEXOR®).
Effets indésirables des IRSNA :
-‐ Vertiges, tremblements, palpitations, tachycardie, crise hypertensive -‐ Hyponatrémie, augmentation des transaminases
-‐ Dysurie, hypersudation, bouche sèche, bouffées de chaleurs -‐ Insomnie, anxiété
-‐ Constipation, nausées
Autres antidépresseurs :
On retrouve d’autres antidépresseurs qui n’appartiennent pas aux trois classes évoquées : -‐ Les agonistes mélatoninergiques : Agomélatine (VALDOXAN®), qui est contre-‐indiquée
chez le sujet de plus de 65 ans
-‐ Les antidépresseurs tétracycliques : Miansérine (ATHYMIL®), Maprotiline (LUDIOMIL®), qui présentent une composante anxiolytique
-‐ Tianeptine (STABLON®). C’est un inducteur de la recapture présynaptique de la sérotonine
-‐ Mirtazapine (NORSET®). Antidépresseur sédatif
-‐ Les inhibiteurs de Monoamine-‐Oxydase IMAO : Moclobémide (MOCLAMINE®), sélectif de la MAO de type A et l’Iproniazide (MARSILID®) non sélectif. Cette classe présente de nombreux effets indésirables, tels que des troubles cardiaques, et de nombreuses contre-‐indications et précautions d’emploi ; ils sont donc très peu utilisés.
Chez le sujet âgé, les posologies d’antidépresseurs sont à adapter à la fonction rénale, fonction hépatique et au poids du patient. Le risque de chute est majoré lors de la prise
d’antidépresseur par la somnolence entrainée, et pour les antidépresseurs tricycliques par le risque d’hypotension, de confusion, d’effets atropiniques et de paresthésies qui s’associent à la somnolence.
Les antidépresseurs et les chutes de la personne âgée dans la littérature :
Etude Méthode Résultats
Leipzig et
al. (140) Méta-‐analyse : 40 études entre 1966 et 1996 OR = 1,66 (IC 95% [1,4-‐1,95]) Augmentation significative des chutes avec la prise d’un antidépresseur. Le risque est plus important avec un ATC Woolcott
et al. (141) Méta-‐analyse : 22 études entre 1966 et 2007 OR = 1,68 (IC 95% [1,47-‐1,91]) Augmentation significative des chutes chez les utilisateurs d’antidépresseurs
Hartikainen
et al. (143) Revue systématique : 29 études entre 1966 et 2004 Association entre les chutes et la prise de benzodiazépine dans 12 études (OR entre 1,2 et 5) Les chutes augmentent dans les 15j après une nouvelle prescription (OR = 6,3 pour un ISRS et OR = 4,76 pour un ATC).
Lawlor et
al.
(146)
4050 participantes âgées entre 60 et 79
ans suivies entre 1999 et 2001 P value < 0,001 Deux fois plus de chute chez les utilisatrices d’antidépresseurs par rapport aux non utilisatrices Ebly et al.
(147) 921 sans troubles cognitifs et 861 avec troubles cognitifs P value < 0,001cognitifs chez les patients sans troubles
P value < 0,0001 chez les patients avec troubles cognitifs
Augmentation significative des chutes chez les patients sous antidépresseurs avec ou sans troubles cognitifs Ineke
Neutel et
al. (148)
Suivi de 227 patients institutionnalisés
pendant une année OR = 1,7 (IC 95% [0,9-‐3,1]) Augmentation non significative des chutes chez les patients sous antidépresseurs
Hung et al.
(155) Comparaison comparable avec et sans fracture de la de 4891 patients hanche entre 2000 et 2011
OR = 2,17 (IC 95%)
Augmentation des fractures de la hanche chez les patients sous ISRS
Naples et
al. (156) Suivi de 185 femmes institutionnalisées pendant 6 mois OR = 2,73 (IC 95% [1,24-‐6,01]) Augmentation significative des chutes chez les patientes sous IRSNA ou sous Mirtazapine
Carrière et al. (157)
Suivi de 6823 patients de plus de 65 ans
pendant 4 ans OR = 1,58 (IC 95% [1,23-‐2,03]) OR = 1,61 (IC 95% [1,16-‐2,24]) pour les chutes pour les fractures Augmentation des chutes et des fractures chez les patients sous ISRS
Marcum et
al. (158) Suivi de 2948 patients institutionnalisés pendant 7 ans OR = 1,48 (IC 95% [1,12-‐1,96]) classes d’antidépresseurs pour toutes
OR = 1,59 (IC 95% [1,15-‐2,18]) pour les ISRS Augmentation des chutes chez les utilisateurs d’antidépresseurs, toutes classes confondues
Wang et al.
(159) Comparaison hospitalisés pour chute à un groupe de 8250 patients contrôle de 33000 patients
OR = 6,13 (IC 95% [3,41-‐11,0])
Augmentation significative des fractures chez les patients avec un historique de chute et consommateur d’ISRS et d’IRSNA
Payne et al.
(160) Etude rétrospective sur 39813 patients en utilisant les dossiers de médecins généralistes et la base d’admissions des hôpitaux
OR = 4,39 (IC 95% [2,21-‐8,71])
Augmentation significative des fractures chez les patients pour lesquels un traitement par IRSNA ou TCA a été récemment débuté
Le risque de chute est significativement plus élevé chez les utilisateurs d’antidépresseurs comme le montre les différentes études menées sur le sujet. Le risque de chute augmente considérablement lors de l’instauration du traitement.
d. Neuroleptiques :
Chimie thérapeutique des neuroleptiques :
Il existe 4 grandes familles d’antipsychotiques, les composés tricycliques, les ortho-‐ méthoxybenzamides, les arylpipéridinols et les benzolactames, qui ont subit des variations structurales afin de modifier leurs effets thérapeutiques.
Les composés tricycliques :
On retrouve dans les composés tricycliques, les phénotiazines composées d’un cycle thiazine avec une amine tertiaire sur l’atome d’azote en position 4, au milieu de deux cycles benzéniques. Le chef de file des Phénotiazines est la Chlorpromazine, premier antipsychotique mis au point (FIGURE 15).