Facteurs de gravité : 4-
FIGURE 15 : REPRESENTATION CHIMIQUE DES COMPOSES TRICYCLIQUES (161)
Principales variations structurales des Phénotiazines : Molécule Position Variations Conséquences Lévomépromazine (NOZINAN®) Groupement Σ
Substitution du Cl par un
groupement –OCH3 Augmentation de l’effet sédatif
Cyamémazine
(TERCIAN®) Groupement Σ Substitution du Cl par un groupement acétonitrile Effet sédatif important Propériciazine
(NEULEPTIL®) Pipothiazine (PIPORTIL®)
Groupement R Cycle pipéridinique à la place de la chaine aliphatique Augmentation de l’effet sédatif + effet inhibiteur Fluphénazine
(MODECATE®) Groupement R Cycle pipérazinique à la place de la chaine aliphatique Effet inhibiteur et antiproductif important
Autre sous-‐groupe des composés tricycliques, on retrouve les Thioxanthènes (FIGURE 15). Le cycle thiazine a été remplacé par un cycle à 6 atomes composé d’un atome de Soufre.
On retrouve deux molécules : le Flupentixol (FLUANXOL®) et le Zuclopenthixol (CLOPIXOL®).
Le dernier sous groupe des composés tricycliques est celui des Dibenzo-‐oxazépines et
Dibenzo-‐diazépines. Le cycle thiazine a été substitué par un cycle à 7 chainons, l’atome de
Soufre est remplacé par un atome d’Azote ou d’Oxygène (FIGURE 15). Dibenzo-‐oxazépines : Loxapine (LOXAPAC®)
Dibenzo-‐diazépines : Clozapine (LEPONEX®), Olanzapine (ZYPREXA®), Quiétapine (XEROQUEL®). On retrouve un atome de Cl en position 8 dans la Clozapine qui entraine une composante sérotoninergique.
Ortho-‐méthoxybenzamides :
Les ortho-‐méthoxybenzamides ont été mis au point à partir du Métoclopramide. La molécule est constituée d’un benzène avec une fonction amide et un méthoxy.
Des groupements polaires ont été ajoutés afin de diminuer la lipophilie du Métoclopramide. Ces molécules ont ainsi une forte affinité pour les récepteurs et un meilleur passage transmembranaire.
On retrouve le Tiapride (TIAPRIDAL®), le sulpride (DOGMATIL®), et l’Amisulpride (SOLIAN®).
Arylpipéridines :
Ce sont des molécules dont la structure est dérivée de celle de la dopamine. Le chef de file est l’Halopéridol (HALDOL®). Il présente une composante antidopaminergique.
La Rispéridone (RISPERDAL®) est un antipsychotique atypique de la famille des Benzisoxazoles. Il présente la double composante antidopaminergique, avec une partie de la molécule dérivée de celle de la Dopamine, et une composante antisérotoninergique, avec une partie dérivée de la structure de la sérotonine.
Benzolactames :
L’Aripriprazole (ABILIFY®) est un antipsychotique atypique dérivé de la Quinolinone, qui présente un effet antagoniste sérotoninergique et un effet agoniste partiel dopaminergique.
Pharmacologie des antipsychotiques :
Les antipsychotiques de première génération sont des antagonistes dopaminergiques ; ceux de deuxième génération sont à la fois antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et des récepteurs sérotoninergiques 5HT-‐2. L’Aripiprazole est un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-‐HT2A et un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 et des récepteurs sérotoninergiques 5-‐HT1A (139).
La liaison des molécules aux autres récepteurs dopaminergiques, aux récepteurs adrénergiques α1, aux récepteurs histaminiques H1 et aux récepteurs muscariniques M1 sera responsable des nombreux effets indésirables des antipsychotiques.
Antipsychotiques de 1ère génération Antipsychotiques atypiques
Phénothiazines : Chlorpromazine (LARGATIL®) Lévomépromazine (NOZINAN®) Cyamémazine (TERCIAN®) Fluphénazine (MODECATE®) Propéciazine (NEULEPTIL®) Pipothiazine (PIPORTIL®) Thioxanthènes : Flupenthixol (FLUANXOL®) Zuclopenthixol (CLOPIXOL®) Benzamides : Tiapride (TIAPRIDAL®) Sulpride (DOGMATIL®) Amisulpride (SOLIAN®) Arylpipéridinols : Halopéridol (HALDOL®) Dibenzo-diazépines et oxazépines : Clozapine (LOPENOX®) Loxapine (LOXAPAC®) Olanzapine (ZYPREXA®) Quiétapine (XEROQUEL®) Benzisoxazoles : Rispéridone (RISPERDAL®) Dérivé de la quinolinone : Aripiprazole (ABILIFY®)
Pharmacie clinique des antipsychotiques :
Chaque antipsychotique va avoir une ou plusieurs composante sur la maladie : sédatif, anti-‐ productif ou anti-‐déficitaire (désinhibiteur).
Effets indésirables des antipsychotiques :
-‐ Effets extra-‐pyramidaux (1ère génération + Rispéridone)
-‐ Sédation et somnolence (tous les antipsychotiques sont plus ou moins sédatifs) -‐ Hypotension (1ère et 2ème génération)
-‐ Effets anti-‐cholinergiques (Phénothiazines) -‐ Prise de poids (2ème génération)
Les antipsychotiques et les chutes dans la littérature :
Etude Méthode Résultats
Leipzig et
al. (140)
Méta-‐analyse : 40 études entre 1966 et
1996 OR = 1,50 (IC 95% [1,25-‐1,79]) Augmentation significative des chutes pour les patients sous antipsychotiques
Hartikainen
et al. (143) Revue systématique : 29 études entre 1966 et 2004 Association d’antipsychotiques dans 6 études (OR entre 1,2 et 2,9) entre les chutes et la prise Les chutes augmentent de façon plus importante avec les antipsychotiques classiques par rapport aux atypiques. Les chutes augmentent avec la dose.
Ramcharran
et al. (162) Etude de la base de données Medicare entre 2000 et 2014 OR = 1,45 (IC 95% [1,11-‐1,89])OR = 1,59 (IC 95% [1,43-‐1,77]) pour les chutes pour les fractures de la hanche
Association entre l’utilisation d’antipsychotiques atypiques et le risque de chute
Janus et al.
(163) Etude rétrospective sur 1415 patients institutionnalisés pendant 3 ans OR = 1,49 (IC 95% [1,12-‐2,00]) Augmentation significative des chutes pour les patients sous antipsychotiques, sans distinction entre les antipsychotiques classiques ou atypiques
Bozat-‐Emre et al. (164)
Etude rétrospective de 626 patients
chuteurs et 2388 patients contrôles OR = 1,6 (IC 95% [1,1-‐2,3]) Augmentation significative des chutes pour les patients sous antipsychotiques, augmentation du risque plus importante pour des doses élevées
Différentes études ont montré un lien entre la prise d’antipsychotiques et les chutes chez la
personne âgée, à la fois pour les neuroleptiques classiques et pour les antipsychotiques atypiques. Le risque de chute est supérieur avec des posologies élevées d’antipsychotiques.
e. Autres médicaments du système nerveux central :
Les médicaments actifs sur le système nerveux central, tels que les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, et les médicaments de la maladie d’Alzheimer, ont pour effets indésirables communs sédation et somnolence. De part cette caractéristique, ils augmentent le risque de chuter chez la personne âgée, comme démontré dans la littérature.
Le risque de chute et de fracture est significativement plus important chez les consommateurs d’antiépileptiques (165, 166, 167) avec des Odds Ratio allant de 1,75 à 7,1 pour les chutes et de 1,40 à 3,92 pour les fractures suivant les études. Les antiépileptiques sont susceptibles d’entrainer des troubles de la fonction cognitive, des vertiges et des tremblements, associés à une sédation et somnolence.
La DOPA-‐thérapie et les agonistes dopaminergiques, utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, sont susceptibles d’induire des hypotensions orthostatiques et des troubles du rythme cardiaque, des vertiges, des hallucinations, des dystonies, associés à un excès de somnolence. Les anticholinergiques présentent les mêmes risques associés aux effets indésirables atropiniques que les autres médicaments anticholinergiques. Les anti-‐ Parkinsoniens sont associés à un risque de chute plus élevé (168, 169), à rapprocher au fait que la maladie de Parkinson est elle-‐même associée à un risque de chute plus élevé comme vu précédemment.
De même pour les patients atteints par la maladie d’Alzheimer : la maladie elle-‐même augmente le risque de chute, mais la prise de médicaments anti-‐Alzheimer accroit également le risque en entrainant somnolence, syncopes, agitation, confusion, hallucinations, diarrhées et vomissements, et anorexie (170, 171).
f. Risque lié à la polyconsommation de psychotropes :
Le risque de chute augmente avec la consommation de psychotropes, comme le montre la littérature, et vu précédemment (OR = 1,73 (IC 95% [1,52-‐1,97]), Leipzig (140).
Ce risque est d’autant plus important lors de la consommation de plusieurs médicaments du
système nerveux central (140). Chez les patients prenant plus de trois médicaments du
système nerveux central, le risque de chute est plus important que chez les patients consommant moins de 3 médicaments (OR = 1,83 (IC 95% [1,35-‐2,48]), Hanlon (172).
2- Médicaments du système cardiovasculaire :
a. Risque d’hypotension orthostatique :
On estime qu’un tiers de la population de 65 ans et plus est hypertendu (173). Le traitement de l’hypertension artérielle ayant démontré un bénéfice dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et dans l’insuffisance cardiaque, de hautes tensions artérielles chez la personne âgée entraine l’instauration d’un traitement hypotenseur.
Les objectifs tensionnels chez la personne âgée traitée doivent rester cependant raisonnable : Pression Artérielle Systolique < 150mmHg et Pression Artérielle Diastolique < 90mmHg, et l’instauration du traitement doit se faire de façon progressive (23).
L’un des effets indésirables majeurs des traitements antihypertenseurs est les hypotensions
orthostatiques, notamment chez le sujet âgé dont les modifications liées au vieillissement
cardiovasculaire, évoqué dans la Partie I, dégradent la réponse hémodynamique à l’orthostatisme.
Le risque d’hypotension orthostatique doit être recherché chez toute personne de plus de 65 ans, avant l’instauration d‘un traitement antihypertenseur. Ce risque doit aussi être recherché chez les patients diabétiques, chez les sujets avec troubles cognitifs, chez les sujets dénutries, l’étiologie des hypotensions orthostatiques étant multiple. De plus, plusieurs médicaments sont susceptibles d’entrainer des hypotensions orthostatiques. C’est le cas de certains neuroleptiques, des anticholinergiques, des antiparkinsoniens, des alpha-‐bloquants ou encore des opiacés (FIGURE 16).