Facteurs pronostiques et prédictifs influençant le choix d’un traitement

Le traitement du cancer du sein fait appel à plusieurs stratégies thérapeutiques dont le choix est dépendant de facteurs à la fois pronostiques et prédictifs. Les facteurs pronostiques évaluent l’évolution spontanée de la maladie indépendamment de l’effet d’un traitement alors que les facteurs prédictifs cherchent à prévoir l’efficacité d’un traitement. Les stratégies thérapeutiques actuelles sont: la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et des thérapies ciblées comme l’hormonothérapie ou l’immunothérapie.

3.5.1 Les facteurs pronostiques

• Les données cliniques et la classification TNM (Tumor Node Metastasis) Ces données sont prises en compte lors du diagnostique et se basent sur des facteurs cliniques personnels, tels que l'âge, les antécédents familiaux, les habitudes de vie (pratique de sport, habitudes alimentaires) ainsi que sur des facteurs anatomiques de la tumeur déterminés par la classification TNM. Cette classification est un système international, proposé par le chirurgien français Pierre Denoix de l'Institut Gustave-Roussy entre 1943 et 1952, dans le but d’établir un classement des cancers d’origine épithéliale (carcinomes) selon leur extension anatomique. Plusieurs révisions, entreprises par l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC), ont depuis été publiées, la dernière étant la septième édition en 2009 (Sobin and Compton, 2010) ( Tableau VI). Les trois lettres T, N et M décrivent la propagation du cancer respectivement sur le site de la tumeur primaire par description de la taille de la tumeur, dans les ganglions lymphatiques à proximité de la tumeur, et à distance coïncidant avec la présence d’éventuelles métastases. Chaque lettre est affectée d’un coefficient selon le niveau d’extension. Dans son principe, cette classification considère uniquement les données cliniques établies au moment du diagnostique et ne s’applique qu’à des cancers qui n’ont pas encore été traités ; on parle de statut TNM clinique (cTNM ou TNM). Cependant on distingue désormais un statut TNM pathologique (pTNM) obtenu suite à une exploration chirurgicale, renseignant plus précisément sur l’extension de la tumeur.

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Tumeurs primitives (T)

Tx Détermination de la tumeur primitive impossible

T0 Pas de signe de tumeur primitive

Tis Carcinome in situ : carcinome intracanalaire in situ ou carcinome lobulaire in situ, ou maladie de Paget _{du mamelon (Paget) sans tumeur décelable} T1 Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension : ≤ 0,1 cm (micro-invasion, mic) ; > 0,1 cm et ≤ 0,5 cm _{(T1a) ; > 0,5 cm et ≤ 1 cm dans (T1b) ; > 1 cm et ≤ 2 cm (T1c)} T2 Tumeur > 2 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension

T3 Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension

T4 Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique (T4a), à la peau (T4b), aux deux _{(T4c) ou de type inflammatoire (T4d)} Adénopathies régionales (N) (détectées à l'examen clinique ou radiologique)

Nx Appréciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d'une exérèse antérieure)

N0 Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional

N1 Ganglions axillaires homolatéraux mobiles

N2 Ganglions axillaires homolatéraux fixés entre eux ou à d'autres structures

N3 Ganglions mammaires internes homolatéraux

Adénopathies régionales (étude anatomopathologique pN)

pNx Appréciation impossible de l’atteinte ganglionnaire (absence d’exérèse ou exérèse antérieure)

pN0 Pas d’adénopathie régionale métastatique

pN1

Adénopathie(s) métastatique(s) régionale(s) axillaire(s) homolatérale(s) mobile(s)

pN1a : Présence uniquement de micrométastases (≤0,2 cm) pN1b : Adénopathie(s) métastatique(s) > 0,2 cm

pN1bi : Métastases atteignant 1 à 3 ganglions, > 0,2 cm et < 2 cm dans leur plus grande dimension pN1bii : Métastases atteignant 4 ganglions ou plus, > 0,2 cm et <2 cm dans leur plus grande dimension pN1biii : Extension métastatique extra capsulaire < 2 cm dans sa plus grande dimension

pN1iv : Métastase ganglionnaire ≥ 2 cm dans sa plus grande dimension

pN2 Adénopathie(s) métastatique(s) régionale(s) axillaire(s), homolatérale(s) fixée(s) entre elle(s) ou à _{d’autres structures} pN3 Adénopathie(s) métastatique(s) régionale(s) mammaire(s) interne(s) homolatérale(s)

Métastases à distance (M)

Mx Détermination impossible de l’extension métastatique

M0 Absence de métastases à distance

M1 Présence de métastase(s) à distance

Tableau VI : Classification TNM établie par l’UICC en 1997 (5ème _édition).

Une classification par stades (0, I, II, III, IV) basée sur celle TNM mais moins informative et essentiellement utilisée par les anglo-saxons, est également en vigueur. Le stade tumoral regroupe donc les différents paramètres pris en compte par la classification TNM. Le stade 0 correspond à un cancer in situ, le stade I à un cancer localisé et dont la tumeur est de petite taille, le stade II à un cancer localisé dont la tumeur peut être de grande taille et accompagné d’un risque élevé de dissémination métastatique, le stade III à un cancer avec généralement envahissement ganglionnaire et le stade IV à un cancer métastatique Tableau VII.

84 Stades Classification TNM 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 II II A T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 II B T2 N1 M0 T3 N0 M0 III III A T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1/N2 M0 III B T4 N0/N1/N2 M0 III C Tout T, N3 M0 IV Tout T, tout N M1

Tableau VII : Les différents stades tumoraux et la classification TNM associée.

• Les données histologiques et le grade SBR (Scarff, Bloom et Richardson) Les informations permettant de classer une tumeur dans un certain type histologique sont fournies par une analyse anatomopathologique de la tumeur suite à une biopsie et suite à une opération chirurgicale. Ces données peuvent être par ailleurs complétées par un grade histopronostique ou SBR, réalisé sur tous les types histologiques de cancer infiltrant sauf le carcinome médullaire. La définition du grade histopronostique de la tumeur est basée sur les caractéristiques des cellules tumorales et leur relation entre elles. Le grade est déterminé suite au calcul d’un score lui-même obtenu par l'addition de trois critères basés sur la différentiation architecturale de la tumeur, le degré d’anomalie nucléaire et l’activité mitotique. Le grade SBR comprend donc trois niveaux de grades : I (bas grade), II (grade modéré) et III (haut grade) corrélés à la croissance et au risque de propagation de la tumeur. Ainsi, plus le grade est élevé, moins le pronostic est favorable et inversement. Il existe en effet une différence pronostique marquée entre le grade I et les grades II et III avec 20 à 35% supplémentaires de gain de survie à dix ans pour les grades I.

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3.5.2 Les facteurs prédictifs

Certains facteurs permettent de prédire la sensibilité du cancer à certains types de traitements, en particulier les thérapies ciblées. Dans le cancer du sein, il en existe actuellement deux. Ce sont le statut d’expression des récepteurs hormonaux (récepteurs aux estrogènes et récepteurs à la progestérone) et le statut d’expression à la surface de la cellule de la protéine HER2 qui permettent de prédire l’efficacité d’un traitement anti-hormonal ou d’un traitement ciblant HER2 respectivement. Dans environ deux tiers des cancers du sein, les cellules cancéreuses présentent des récepteurs aux hormones stéroïdiennes. La tumeur est alors dite hormono-sensible car les estrogènes stimulent la prolifération cancéreuse par l'intermédiaire de ces récepteurs. Les traitements hormonaux agiront soit en diminuant le taux d'estrogènes circulant et donc la stimulation des récepteurs, soit en bloquant leur fixation aux récepteurs grâce à des antagonistes comme le tamoxifène. Dans le cas des traitements ciblant HER2, deux approches existent : d’une part, l’immunothérapie qui consiste en l’utilisation d’anticorps se fixant à HER2 et empêchant donc la fixation d’un ligand activant le récepteur et d’autre part, l’utilisation de molécules inhibant l’activité tyrosine kinase de HER2. Ces différents traitements sont généralement proposés en association avec de la chimiothérapie ou la radiothérapie.

Les facteurs pronostiques prévoyant le risque de récidive du cancer du sein et donc la survie des patients et les facteurs prédictifs déterminant la réponse aux traitements sont étroitement liés. La découverte de nouveaux marqueurs moléculaires des différents types de cancers du sein se révèle nécessaire de manière à pouvoir affiner le pronostic vital et à s’orienter vers la stratégie thérapeutique la plus appropriée.

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MATERIELS ET