Facteurs intrinsèques de la régénération axonale

La perte de la capacité de croissance intrinsèque des neurones matures du système nerveux central chez le mammifère par rapport aux axones en développement ou ceux du système nerveux périphérique joue donc un rôle majeur dans la prévention de la régénération axonale (Figure 20). Aussi, l’amélioration de la capacité de croissance intrinsèque des CGRs adultes pour réactiver un programme de croissance après une LNO est une stratégie adoptée dans de nombreuses études et qui présente des résultats très intéressants (Yang et al., 2020b). Ces approches expérimentales reposent sur la modification du profil d’expression de gènes ou de protéines que l’on retrouve fortement augmentée ou réduite au cours du développement. Afin d’augmenter le potentiel de croissance axonale chez l’adulte, les gènes fortement exprimés au cours du développement et dont l’expression est réduite à l'âge adulte peuvent être réactivés et inversement.

Figure 20 : Représentation schématique des principales voies de signalisation impliquées dans la régénération axonale dans le système nerveux central. (Adapté de (Li

et al., 2017)).

2.2.2.1.1. Voies de signalisation

Voie JAK / STAT3 / SOCS3 : STAT3 régule la transcription de nombreux gènes associés

à la régénération. La surexpression de STAT3 n'est pas suffisante pour favoriser la croissance des neurites dans les neurones du système nerveux central. Cependant, une surexpression d’un variant constitutivement actif de STAT3 facilite la croissance axonale (Bareyre et al., 2011; Bromberg et al., 1999; Lang et al., 2013; Pernet et al., 2013b). De plus, la réduction d’expression de STAT3 empêche l’effet neuroprotecteur et régénérateur d’une stimulation inflammatoire induite par lésion du cristallin après LNO (Leibinger et al., 2013).

Après une lésion, la famille de cytokines gp130, qui comprend le CNTF (Ciliary

neurotrophic factor), l'interleukine 6 et LIF joue un rôle central dans la survie cellulaire et la

régénération axonale (Zigmond, 2011) (Leaver et al., 2006b; Leibinger et al., 2009; Mey and Thanos, 1993). Les cytokines, en se liant à leurs récepteurs, activent JAK (kinase Janus), qui phosphoryle différents STATs (transducteurs de signal et activateurs de transcription). La signalisation JAK/STAT3 régule la transcription de la famille des SOCS (suppresseurs de signalisation des cytokines). Les protéines SOCS inhibent l'activation et la phosphorylation de JAK et STAT. SOCS3 est un facteur de régulation négatif dans la régulation intrinsèque de la croissance des CGRs. L'inhibition pharmacologique de JAK bloque la croissance neuritique induite par le CNTF dans des CGRs in vitro et réduit fortement la repousse axonale des CGRs après lésion du nerf optique, soulignant l’importance de la voie JAK/STAT3 dans

l’étape d'initiation de la croissance axonale (Muller et al., 2007; Muller et al., 2009). Chez la souris après une LNO, l’activation de STAT3 favorise la régénération axonale et la délétion de SOCS3 promeut la régénération des axones (Mehta et al., 2016; Pernet et al., 2013a). Aussi, une augmentation transitoire de CNTF par une injection intravitréenne augmente la régénération axonale dans les nerfs optiques lésés de souris déficientes pour SOCS3 (Smith et al., 2009).

Voie PTEN / mTOR : PTEN agit comme un régulateur négatif de la croissance cellulaire en

inhibant l’activation de mTOR (mammalian Target of Rapamycin). PTEN empêche l'activation d’Akt et régule négativement la voie PI3K/Akt (Song et al., 2012). La délétion de PTEN est neuroprotectrice et favorise fortement la régénération des axones des CGRs après lésion. Les effets stimulants de la suppression de PTEN sur la croissance axonale sont bloqués par l'inhibition de mTOR (Park et al., 2008; Sun et al., 2011). Chez des souris déficientes pour PTEN et SOCS3, un effet synergique sur la régénération axonale est observé aussi bien sur le nombre que sur la longueur des axones régénérés (Park et al., 2008). Parmi les différents sous-types de CGRs, les CGRS de type α présentent le taux de survie le plus élevé après une lésion du nerf optique et représentent la majorité des axones se régénérant lors de l’inhibition de PTEN (Duan et al., 2015). Peu ou pas d’axones sont capables de régénérer jusqu’aux aires visuelles en modulant la voie mTOR (Bray et al., 2017).

Voie GSK3 / CRMP-2 : GSK3β est impliquée de façon importante dans les processus de

régénération lors d'une lésion axonale. Une activation soutenue de GSK3β permet une meilleure régénération axonale après une LNO (Gobrecht et al., 2014; Leibinger et al., 2017). La phosphorylation de GSK3β entraîne l’inhibition CRMP-2 (Liz et al., 2014). La délétion de GSK3β conduit à une réduction du niveau de phospho-CRMP-2 et induit une régénération axonale après une LNO. CRMP-2 stabilise la polymérisation des microtubules, tandis que sa phosphorylation réduit son affinité pour les protéines du cytosquelette, conduisant à la désorganisation du réseau microtubulaire (Nagai et al., 2016). Une inhibition génétique de la phosphorylation de CRMP-2 favorise la régénération axonale après une LNO (Kondo et al., 2019). De plus, la surexpression d'une forme constitutivement active de CRMP-2 favorise la régénération des axones après une LNO (Leibinger et al., 2017). Dans ce modèle, GSK3β

phosphoryle MAP1B ce qui réduit la détyrosination des microtubules et promeut la croissance axonale (Leibinger et al., 2017).

2.2.2.1.2. Facteurs de transcription

KLF (Krüppel like familly) : Dans le SNC adulte, la famille des KLF module la croissance

neuritique en agissant sur la voie de signalisation JAK/STAT. Une délétion génétique de KLF4 favorise la régénération des axones après LNO (Moore et al., 2009). KLF4 interagit avec STAT3 et inhibe l'activation de la voie STAT3 par les cytokines. De plus, la double délétion KLF4 et SOCS3 améliore la régénération axonale après LNO et la suppression de KLF4 en présence de CNTF stimule la croissance des axones induite par les cytokines (Qin et al., 2013). La voie KLF9-Dusp14 inhibe l'activation de la voie MAPK associée à la survie des CGRs et la croissance axonale. La diminution de l'expression de Dusp14 dans les CGRs permet une meilleure survie et régénération axonale après LNO (Galvao et al., 2018).

c-Myc : En réponse à une LNO, l’expression de c-Myc est diminuée dans les CGRs. La

surexpression de c-Myc par injection virale intravitréenne avant la lésion du nerf optique promeut fortement la survie des CGRs et la régénération axonale (Belin et al., 2015). De même, l'activation transitoire de c-Myc simultanément à la LNO améliore la survie neuronale et la régénération axonale après lésion. Encore plus intéressant, une surexpression de c-Myc mais un jour après une lésion du nerf optique a également des effets bénéfiques sur la survie et la croissance axonale. Enfin, la délétion de PTEN associée à une surexpression de c-Myc permet également d’observer une régénération et une survie neuronale importante (Belin et al., 2015). Dans un autre modèle de souris déficientes pour PTEN, l’expression de c-Myc est augmentée, suggérant que c-Myc est essentiel au mécanisme de régénération (Belin et al., 2015).

2.2.2.2. Facteurs extrinsèques de la régénération axonale, associés à