Facteurs extrinsèques de la régénération axonale, associés à l’environnement

Les facteurs extrinsèques à la régénération axonale dans le système nerveux central sont nombreux (Figure 21). Parmi ces facteurs, nous nous attarderons sur l’effet que la stimulation neuronale peut avoir sur la croissance axonale de même que l’influence de la cicatrice gliale qui se forme au niveau du site de lésion. Les différentes protéines associées à la myéline et les familles de molécules de guidage vont influencer l’environnement axonal. De même, les macrophages, les astrocytes, les oligodendrocytes et la microglie vont jouer un rôle déterminant dans la capacité des axones lésés à régénérer et permettre la survie neuronale.

Figure 21 : Représentation schématique des principaux facteurs extrinsèques impliqués dans la régénération axonale dans le système nerveux central. (Adapté de (Li et al.,

La stimulation inflammatoire : Une lésion du cristallin peut induire la repousse axonale

des CGRs matures (Fischer et al., 2000; Leon et al., 2000). Des rétines lésées ayant eu préalablement une lésion du cristallin présentent une croissance axonale spontanée importante par rapport à des rétines contrôles lésées mais sans lésion du cristallin (Fischer et al., 2004; Muller et al., 2007). Les cristallines β et γ sont les protéines les plus abondantes du cristallin. Leur injection intravitréenne permet d’observer les mêmes effets régénérateurs sur les CGRs matures après LNO (Fischer et al., 2008; Wistow, 1993). Leur effet positif sur la régénération se ferait via l'activation des astrocytes et des cellules de Müller associée à une libération de LIF mais aussi de CNTF mais aussi la libération d’oncomoduline des neutrophiles et des macrophages (Fischer et al., 2008; Kurimoto et al., 2010; Leibinger et al., 2009; Yin et al., 2009).

La cicatrice gliale : Un tissu fibreux et glial cicatriciel se forme au niveau du site de lésion

et constitue une barrière physique majeure, contenant des molécules inhibitrices, contre la régénération axonale (Cregg et al., 2014). Parmi les molécules inhibitrices de la matrice extracellulaire, on retrouve les CSPGs qui sont le composant principal de la cicatrice gliale (McKeon et al., 1991; Soleman et al., 2013; Tang, 2003). Après une LNO, les CSPGs, qui sont sécrétés par les astrocytes, les neurones et les oligodendrocytes inhibent la repousse axonale (Bradbury et al., 2002; Morgenstern et al., 2002; Silver and Miller, 2004). De façon intéressante, un traitement pharmacologique inhibant la dépolymérisation des microtubules, le Taxol, va empêcher la formation de tissu cicatriciel fibreux et diminuer l’accumulation de CSPGs (Hellal et al., 2011; Sengottuvel and Fischer, 2011). Au niveau de la cicatrice gliale, le Taxol va également empêcher l’augmentation de la laminine, de la fibronectine et du collagène IV, trois protéines de la matrice extracellulaire libérées par les fibroblastes en réponse à une blessure (Hellal et al., 2011). Également, l’épothilone B, dont le principe d’action est similaire à celui du Taxol, diminue l'expression des molécules fibreuses inhibitrices au niveau cicatriciel (Ruschel and Bradke, 2018; Ruschel et al., 2015). En effet, en plus de favoriser la croissance intrinsèque des neurones, l'épothilone B va stabiliser l'ensemble du réseau microtubulaire dans les fibroblastes et abolir la polarisation nécessaire à la migration de ces cellules vers le site de la lésion et donc permettre la réduction du tissu cicatriciel (Gundersen and Bulinski, 1988; Ruschel et al., 2015). Lors d’une lésion de la

moelle épinière chez le rat, une perfusion intrathécale pendant 10 jours de ChABC, une enzyme dégradant les CSPGs, augmente la régénération axonale et améliore les résultats fonctionnels sur plusieurs tests comportementaux (Bradbury et al., 2002; Prabhakar et al., 2005).

Les inhibiteurs associés à la myéline (Nogo, MAG, OMpg) : Lors d’une lésion nerveuse,

un grand nombre de débris de la myéline est libéré. Dans le système nerveux périphérique, en quelques jours, les macrophages et les cellules gliales vont éliminer les débris de myéline. Dans le système nerveux central, ce mécanisme prend beaucoup plus de temps (plusieurs années) et serait l'une des raisons pour lesquelles la régénération est lente et incomplète. Par ailleurs, cette accumulation de débris de myéline va être associée à une augmentation d’inhibition de la repousse axonale attribuée à des protéines associées à la myéline telles que Nogo-A, la glycoprotéine oligodendrocyte-myéline (OMgp), la glycoprotéine associée à la myéline (MAG) (GrandPre et al., 2000; McKerracher et al., 1994; Wang et al., 2002). Ces protéines vont interagir avec le même récepteur NgR1. Lors de la liaison avec NgR1, ce dernier va former un complexe avec d’autres récepteurs tels que LINGO1, P75 ou TROY (Schwab, 2010). Cette interaction va induire l’activation de la voie RhoA/ROCK et la dépolymérisation des filaments d’actine (Fournier et al., 2003). L'activation de ROCK2 entraîne l'arrêt de la croissance neuritique. L’inhibition de RhoA favorise la régénération axonale sur une longue distance après une transsection complète de la moelle épinière ou une LNO (Bertrand et al., 2005; Wang et al., 2009). Dans le cadre de lésion de la moelle épinière, une utilisation d’anticorps anti Nogo-A est en phase I d’essai clinique chez l’Homme (Kucher et al., 2018).

Les molécules de guidage (Ephrines, Sémaphrorines) : De nombreuses erreurs de guidage

dans la repousse axonale peuvent être observées dans la régénération du système nerveux central avec une repousse anarchique de fibres axonales (Luo et al., 2013; Pernet et al., 2013a). Ces données suggèrent une implication des molécules de guidage dans la régénération axonale après une LNO. En effet, lors de la régénération induite après augmentation de l’expression rétinienne de STAT3 ou CNTF, de nombreuses anomalies de croissance axonales ont été observées. Certains axones présentent une morphologie dite en

« U-turn » et faisaient demi-tour vers le site de lésion ou étaient déviés en arrivant au niveau du chiasma optique (Luo et al., 2013; Pernet et al., 2013a; Pernet et al., 2013b). Ces résultats suggèrent que le rôle des molécules de guidage pour une décussation correcte au niveau du chiasma optique est essentiel pour la régénération des axones. Les éphrines et les sémaphorines sont parmi les principales familles de molécules de guidage. Les éphrines sont liées à la membrane et via leur récepteur tyrosine kinase peuvent avoir un effet attracteur ou répulsif. Dans un modèle de LNO chez la souris adulte, la suppression d'EphrinA3 n’affecte pas la régénération, mais l'absence d'EphrinA4 favorise la croissance des axones lésés sans ramifications aberrantes (Joly et al., 2014). Les sémaphorines sont des protéines sécrétées associées à la membrane et qui ont un rôle dans la stabilisation des réseaux cellulaires (Giger et al., 2010; Pasterkamp and Verhaagen, 2006). Par exemple, Sema3A est exprimée au niveau de la cicatrice gliale par les fibroblastes et son inhibition promeut la régénération des axones (Kikuchi et al., 2003; Pasterkamp et al., 2001).