ANMV Ail Allium sativum
6 Evaluation préliminaire du risque consommateur pour les plantes et leurs
6.3 Substances des huiles essentielles .1 Carvacrol
6.3.4.7 Exposition humaine Efsa :
DJA = 0,5 mg/kg pc/jour (DJA de groupe, exprimé en citral; poids moléculaire similaire au géraniol) e (Efsa 2016b).
La monographie du géraniol (site de l’Efsa78) propose que la DJA dérivée du JECFA de 0,5 mg/kg pc/jour soit utilisée et n’est pas remise en cause pour le géraniol.
L’apport moyen journalier qui résulte de l’utilisation du géraniol comme additif alimentaire a été estimé à 5,2 et 11 µg/kg pc/jour respectivement aux USA et en Europe (cf. données du JECFA ci-dessous). Si la consommation du géraniol provenant de sources naturelles en Europe correspond à 9 fois la quantité consommée en tant qu’additif alimentaire, alors la consommation moyenne de géraniol en Europe est d’environ 0,1 mg/kg pc/jour, valeur bien supérieure à celle de la DJA.
Tableau 60 : Voies d’exposition humaines au géraniol (WHO 2004)
Voie d’exposition Dose d’exposition estimée (mg SA/kg pc/jour)
Consommation de vin Orale 0,000 005 – 0,005
Additifs alimentaires Orale 0,0052 – 0,011
Sources naturelles Orale 0,1
Produits cosmétiques Cutanée 0,1289
Huiles de massage Cutanée 1,5
Déodorants Inhalation 0,001
En raison de l'omniprésence du géraniol dans la végétation et de sa faible toxicité, le géraniol a obtenu le statut GRAS pour l'utilisation en tant qu'additif alimentaire aux États-Unis79.
78 https://www.efsa.europa.eu/en/consultations/call/public-consultation-active-substance-geraniol
79 US Food and Drug Administration, 21 CFR, Part 182, Section 182.60, http://www.cfsan.fda.gov/~lrd/fcf182.html
Efsa FEEDAP (Efsa 2016b):
Le géraniol est répertorié dans la base de données de l’UE sur les substances aromatisantes et est autorisé dans l'UE en tant qu'arôme alimentaire sans limitation. Son utilisation est donc autorisée dans l’alimentation humaine dans l’UE.
L’exposition humaine (avec une concentration maximale de 25 mg/kg dans l’alimentation) est estimée à 25,5 µg/kg pc0,75 80 par jour
6.3.4.8 Exposition animale
■ Alimentation usuelle (Efsa FEEDAP)
Tableau 61 : Concentration maximale sûre dans l'alimentation de différents animaux cibles pour le géraniol (Efsa 2016b)
Données d'exposition pour les espèces cibles (Z-geraniol) :
Niveau d'utilisation considéré comme sûr dans l'alimentation de toutes les espèces animales : niveau d'utilisation normal de 5 mg/kg d'alimentation et un niveau d'utilisation élevé de 25 mg/kg d’aliment complet ;
Exposition des animaux cibles (avec une concentration maximale de 25 mg/kg dans l’alimentation) : 588 µg/kg pc 0,75 par jour pour le saumon, 2,632 pour le porcelet et 3,885 pour la vache laitière.
■ Additif alimentaire
Le géraniol est inscrit dans le registre de l’Union européenne des additifs alimentaires conformément au règlement (CE) n°1831/2003 (2b arômes naturels ou synthétiques correspondants chimiquement définis).
80Poids corporel métabolique (kg pc 0,75) pour une personne de 60 kg = 21,6.
6.3.4.9 Données toxicologiques
Tableau 62 : Données toxicologiques sur le géraniol
Observations Conclusions Références Toxicité après administration unique
Géraniol Rat, VO DL50 = 3,6 g/kg
Géraniol Rat, gavage : 200 mg/kg /jour, 10 jours
Pas de signe d’hépatotoxcicité
(Guilbault 2020)
Géraniol Rat, dans l’alimentation : 1 000 ppm (soit 50 mg/kg),28 semaines ou 10 000 ppm (soit
500 mg/kg), 16 semaines 500 ou 1000 mg/kg pc/jour, 14
jours
2 000 mg/kg pc/jour, 14 jours
NOAEL géraniol
Génotoxicité / Mutagénicité
Géraniol In vitro, de 100 à 2 000 µg/mL : - Test des comètes
- Test d’Ames - Test des micronoyaux
Non génotoxique Géraniol Toxicité pour la fertilité :
- Rat, masse réactionnelle de géraniol et de nérol (60 : 40) dissoute dans huile de maïs ;
dose réelle ingérée : 1 000 mg/kg pc/jour - Rat, nérol, via l'alimentation
(trans-isomère du géraniol
Géraniol Toxicité orale pour le développement/tératogénicité
NOAEL : 300 mg/kg pc/jour
ECHA
Le géraniol est non mutagène, non génotoxique et non cancérogène chez les espèces de laboratoire (rats, souris) d’après des données issues de la littérature.
6.3.4.10 Données PK et sur les résidus
■ Données animales
Tableau 63 : Données animales de PK et sur les résidus pour le géraniol
Paramètres Observations Références
Absorption Biodisponibilité
orale
Le géraniol appartient à une classe de produits chimiques structurellement apparentés qui sont facilement absorbés par le tractus gastro-intestinal,
rapidement distribués dans tout l’organisme et métabolisés en métabolites polaires facilement excrétés
par l'urine sans signe d’accumulation.
Pour le géraniol, deux voies métaboliques principales impliquant des réactions d'oxydation successives au
niveau des chaînes latérales pour produire des métabolites acides polaires excrétés par l'urine ont été
mises en évidence..
(Efsa 2012b)
Métabolisme Augmentation significative de la concentration de CYP450 dans le foie de rat après trois jours
d’administration de géraniol.
(WHO 2004)
Après administration par gavage des doses répétées de 800 mg de [1-3H]-géraniol/kg pc par jour pendant 20 jours à des rats mâles, 2 voies primaires conduisant à 5
métabolites urinaires ont été identifiées : Voie 1 : l'alcool est d'abord oxydé en acide géranique (acide 3,7-diméthyl-2,6-octadiénoïque), qui est ensuite hydraté pour donner du 3,7-diméthyl-2,6-octadiénoïque.
Voie 2 : l'alcool subit une ω-oxydation médiée par le cytochrome P450 du foie pour donner du hydroxygéraniol. L'oxydation sélective en C8 donne le
8-carboxygéraniol, qui est ensuite oxydé pour donner le principal métabolite urinaire, l'acide
2,6-diméthyl-2,6-octadiénedioïque (Chadha et Madyastha, 1984).
(Efsa 2016b)
Distribution cf. remarques ci-dessous.
Elimination Résidus
Aucune étude de distribution, élimination ni résidus n’est disponible pour le géraniol.
Le géraniol et les additifs alimentaires avec une structure similaire comme le citral sont facilement absorbés par le tractus gastrointestinal, devraient être distribués rapidement dans le corps et sont métabolisés et excrétés comme métabolites polaires, sans accumulation dans l’organisme (JECFA, 2013).
Il est à noter que les conclusions ci-dessus sont principalement les résultats des études réalisées sur le citral mais sont considérées applicables à l’ensemble du groupe (incluant le géraniol) (CE 2011).
Figure 9 : Métabolisme du géraniol, néral et citral (WHO 2004)
INRS : 170 h après administration orale, le géraniol se retrouve essentiellement dans les reins, le foie, les glandes surrénales mais à taux faible. Il subit des étapes d’oxydation alcoolique, d’oxygénation, d’hydratation, de réduction et de conjugaison pour former des métabolites polaires. Alternativement, l’acide carboxylique formé par oxydation de la fonction acétate est supposé être rapidement métabolisé en géraniol par l’action d’hydrolases. Il est rapidement et principalement éliminé dans les urines (54 %). Approximativement 11 % de la dose administrée se retrouve dans l’air expiré et 24 % dans les fèces.
■ Données humaines : Aucune.
6.3.4.11 Synthèse de l’évaluation
Considérant que, pour le géraniol :
- cette substance n’est pas inscrite au tableau 1 du règlement (UE) 37/2010 ; - cette substance est utilisée en tant qu’additif alimentaire pour les animaux ; - cette substance est inscrite sur la liste des substances aromatisantes, sans
restrictions (règlement (UE) n° 872/2012) ;
- cette substance est présente naturellement dans les pâturages ;
- une exposition humaine de 25,5 µg/kg pcpar jour est autorisée pour son emploi comme additif alimentaire (avec une concentration maximale de 25 mg/kg dans l’alimentation) ;
- cette substance est consommée en moyenne à environ 0,1 mg/kg pc/jour ; - cette substance est non génotoxique, non reprotoxique et non cancérogène ; - cette substance est rapidement métabolisée et excrétée ;
- une DJA de 0,5 mg/kg pc/jour est définie ;
le GT conclut, à partir des données disponibles, que la présence du géraniol n’est pas préoccupante pour le consommateur de denrées provenant d’animaux ayant reçu des plantes et / ou des H.E. contenant cette substance dans un cadre vétérinaire.
6.3.5 Limonène
6.3.5.1 Données générales
Tableau 64 : Données générales sur le limonène
Nom usuel Limonène (D-limonène = (R)-(+)-limonène ; L -limonène = (S)-(-)--limonène)
Nom IUCPA (RS)-1-Méthyl-4-prop-1-èn-2-yl-cyclohexène
CAS n° (RS) : 138-86-3
(R)-(+) : 5989-27-5, (S)-(-) : 5989-54-8
CE n° (RS) : 205-341-0
(R)-(+) : 227-813-5 (R) (S)-(-) : 227-815-6 Propriétés physico-chimiques Formule chimique : C10H16
Masse molaire : 136,23 g/mol
Description : liquide incolore, à odeur de citron Solubilité dans l’eau : 7,57 mg/L (25°C)
LopP : 4,57 Structure chimique
6.3.5.2 Statut dans les réglementations et lignes directrices
Tableau 65 : Statut du limonène dans les réglementations et lignes directrices
LMR Règlement (UE) n°37/2010 Non listé
AMM en France Pas de médicaments enregistrés en France
Compléments alimentaires
Arrêté du 24/06/2014 ;
DGCCRF 2019 Non listé
Nouvel
aliment Catalogue de l’Efsa Non listé
Additifs en alimentation
animale
Règlement n°1831/2003 Listé
Substances
aromatisantes Règlement n°872/2012 Listé, substance aromatique sans restriction
6.3.5.3 Avis d’Agences européennes
Tableau 66 : Avis d’Agences européennes sur le limonène
Efsa – Evaluation des substances actives des
pesticides
Rapports d’évaluation de l’huile d’orange en tant que SA (Efsa 2013a)
AFSSA Avis relatif à une demande d’AMM de la préparation PREV-AM à base d’H.E. d’orange douce de la société VIVAGRO (AFSSA 2009)
JECFA Evaluation pour la 63e réunion du JECFA (WHO 2005)
6.3.5.4 Présence dans les huiles essentielles
Selon la source « Essential oil safety » (Tisserand et Young), le limonène est notamment présent dans les H.E. usuelles suivantes :
Tableau 67 : Liste des H.E. dans lesquelles le limonène est présent
Angélique, Angelica archangelica L. (racine) 6,0–13,2 % Angélique, Angelica archangelica L. (fruit) 2,3–38,7 % Bergamotier, Citrus bergamia Risso & Poit. (zeste,
expression)
27,4–52,0 % / 33,0–42,0 % (pharmacopée française)
Carvi, Carum carvi L. (fruit) 36,9–48,8 %
Céleri, Apium graveolens L. (feuille) 26,3 % Céleri, Apium graveolens L. (fruit) 68,0–75,0 % Citronnelle de Ceylan, Cymbopogon nardus L. (feuille) 2,6–11,3 %
Citronnelle de Java, Cymbopogon winterianus Jowitt (feuille)
1,0–5,0 % (Ph. Eur.)
Clémentinier, Citrus clementina Hort, ex Tanaka (zeste) 94,8–95,0 % Coriandre, Coriandrum sativum L. (fruit) 1,5–5,0 % (Ph. Eur.) Eucalyptus, Eucalyptus globulus Labill. (feuille) 1,8–9,0% (0,05–15 %, Ph. Eur.)
Genévrier, Juniperus communis L. (cône) 0–10,9 % (2–12 %, Ph. Eur.) Sapin blanc, Abies alba Mill. (cône) 28,5–34,1 %
Sapin blanc, Abies alba Mill. (feuille) 54,7 % Pamplemoussier, Citrus x paradisi Macfady (zeste,
expression)
84,8–95,4 %
Citronnier, Citrus x limon L. (zeste, expression) 56,6–76,0 % (56–78 %, Ph.
Eur.)
Mandarinier, Citrus reticulata Blanco (zeste) 65,3–74,2 % (65–75 %, Ph.
Eur.)
Niaouli, Melaleuca quinquenervia Cav. (feuille) 6–12 % (5–10 %, Ph. Eur.) Oranger doux, Citrus × sinensis (L.) Osbeck. (zeste,
expression)
93,2–94,9 % (92–97 %, Ph.
Eur.)
6.3.5.5 Présence dans l’alimentation humaine usuelle
Le limonène est présent dans l’alimentation humaine usuelle.
6.3.5.6 Présence dans l’alimentation animale usuelle
Le limonène est un composant usuel des aliments pour animaux et du fourrage.
6.3.5.7 Exposition humaine
- via l’alimentation : alimentation usuelle (agrumes), additif alimentaire ; - ingéré estimé en Europe = 660 mg/kg pc par jour (WHO 2005) ; - via les PPP (AFSSA 2009).
6.3.5.8 Exposition animale
D-limonène : 0,21 g/jour chez la volaille, 0,41 g/jour chez le chien, 6,4–17,2 g/jour chez les porcins et 78–146 g/jour chez les bovins.
6.3.5.9 Données toxicologiques
Tableau 68 : Données toxicologiques sur le limonène
Observations Conclusions Références
Toxicité après administration unique VO
Limonène Rat
Souris (mâles) Souris (femelles)
DL50 > 5 g/kg DL50 = 6,3 mL/kg DL50 = 8,1 mL/kg
(Tisserand et Young 2014) (Efsa 2012a)
Rat DL50 > 2 000 mg/kg (AFSSA 2009)
Toxicité après administrations répétées VO
Limonène
Rat : jusqu'à 75 mg/kg/jour, 90 jours Rat et souris : D-limonène jusqu'à 6
600 mg/kg pc/jour, 16 jours Rat :
Hypertrophie du foie = effet adaptatif
Cancérogénicité au niveau rénal uniquement dans chez les rats mâles (F344/N) Non mutagène dans les reins et le foie de rats mâles Big Blue®, ce qui indique que la cancérogenèse sur le rein est liée à un mécanisme non génotoxique (espèce / sexe /souche-dépendante). Le mécanisme sous-jacent à l’activité cancérogène n’est pas extrapolable à l’humain.
Pas de potentiel cancérogène identifié chez l’Homme.
Pas d’activité promotrice quand administration dans l’alimentation.
Sous forme oxydée : non cancérogène
Inhibe l’activation des cellules « natural killer » spécifiques du tabac dans le poumon et les microsomes hépatiques de souris.
(Efsa 2012a;
Reprotoxicité et toxicité développementale Limonène Lapin (femelles gestantes) : jusqu’à
1 000 mg/kg/jour du jour 6 au jour 18 de gestation
Souris (femelles gestantes) : jusqu’à 2 363 mg/kg/jour du jour 7 au jour 12
de gestation Rat (femelles gestantes) : 2 869 mg/kg/jour du jour 9 au jour 15
de gestation Traverse le placenta
NOEL = 500 mg/kg
NOEL = 591 mg/kg
Non tératogène
(INRS 2010;
Tisserand et Young 2014)
Chez l’Homme après une ingestion unique de 20 g de limonène, on observe des signes d’irritation digestive (diarrhée) et une protéinurie réversible sans atteinte rénale. On ne note pas de toxicité chronique importante. Le limonène est n’est ni cancérogène ni tératogène chez les animaux de laboratoire (rats, souris, lapins) d’après les données issues de la littérature (INRS 2010).
6.3.5.10 Données PK et sur les résidus
■ Données animales (INRS 2010) :
Tableau 69 : Données animales de PK et sur les résidus sur le limonène
Paramètres Observations
Absorption/biodisponibilité orale Au niveau du tractus gastro-intestinal 50-96 % chez rat, cochon d’Inde, hamster, chien
Faible absorption à partir du système biliaire Métabolisme 25-30 % de la dose administrées= D-limonène et
son glucuronide 7-11 % = acide périlique
Distribution Chez l’animal : Cmax à 2 h, concentration élevée pendant 10h puis négligeable à 48 h.
Distribution rapide essentiellement hépatique et rénale
Pas d‘accumulation
Elimination Dans urine : 25-30 % de la dose administrée sous forme de D-limonène et de son glucuronide et
7-11 % sous forme d’acide périlique.
Excrétion en 2-3 jours 75 à 95 % dans l’urine
■ Données humaines (INRS 2010) :
Tableau 70 : Données humaines de PK et sur les résidus sur le limonène
Paramètres Observations
Absorption/biodisponibilité orale Au niveau du tractus gastro-intestinal 50-80 %
Faible absorption à partir du système biliaire
Elimination Excrétion en 2-3 jours
75 à 95 % dans l’urine
6.3.5.11 Synthèse de l’évaluation
Considérant que, pour le limonène :
- cette substance n’est pas inscrite au tableau 1 du règlement (UE) 37/2010 ; - cette substance est un composant naturel de l’alimentation humaine et
animale ;
- cette substance est inscrite sur la liste des substances aromatisantes, sans restrictions (règlement (UE) n° 872/2012) ;
- cette substance est non génotoxique, non reprotoxique et non cancérogène ; - cette substance est rapidement métabolisé et excrété ;
- l’Efsa a établi une DJA de 0,75 mg/kg pc/jour mais que la FAO et le JECFA ont conclu qu’il n’y avait pas de nécessité d’établir une DJA ;
le GT conclut, à partir des données disponibles, que la présence du limonène n’est pas préoccupante pour le consommateur de denrées provenant d’animaux ayant reçu des plantes et / ou des H.E. contenant cette substance dans un cadre vétérinaire.
6.3.6 Linalol
6.3.6.1 Données générales
Tableau 71 : Données générales sur le linalol
Nom usuel Linalol
Nom IUPAC (3RS)-3,7-Diméthylocta-1,6-dièn-3-ol
Synonymie Linalool ; DL-linalol
(S)-(+)-Linalol : D-linalol : coriandrol (R)-(-)-Linalol : L-linalol : licaréol
CAS n° 78-70-6
(S)-(+)-Linalol : 126-90-9 (R)-(-)-Linalol : 126-91-0
CE n° 201-134-4
(S)-(+)-Linalol : 204-810-7 (R)-(-)-Linalol : 204-811-2 Propriétés physico-chimiques Formule chimique : C10H18O
Masse molaire : 154,25 g/mol
Description : liquide incolore, à odeur florale (énantiomère S : à odeur de petit grain ;
énantiomère R : à odeur de lavande) Solubilité dans l’eau : 1,56 g/L (25°C),
LogP : 3,28 Structure chimique
6.3.6.2 Statut dans les réglementations et lignes directrices
Tableau 72 : Statut du linalol dans les réglementations et lignes directrices
LMR Règlement (UE)
n°37/2010 Non listé
AMM en France Présence en tant qu’aromatisant dans certains médicaments
Compléments alimentaires
Arrêté du 24/06/2014 ;
DGCCRF 2019 Non listé
Nouvel aliment Catalogue de l’Efsa Non listé Additifs en
alimentation animale
Règlement
n°1831/2003 Listé
Substances
aromatisantes Règlement n°872/2012 Listé
REACH Enregistré
6.3.6.3 Avis d’Agences européennes
Tableau 73 : Avis d’Agences européennes sur le linalol
EMA HMPC Un rapport d’évaluation sur la lavande vraie (EMA 2012b) Une monographie sur l’huile essentielle de lavande vraie (EMA 2012d) Efsa FEEDAP Avis scientifique sur sur la sécurité et l'efficacité des alcools tertiaires
aliphatiques, alicycliques et aromatiques saturés et insaturés et des esters contenant des éthers d'alcools tertiaires (groupe chimique 6)
lorsqu'ils sont utilisés comme arômes pour toutes les espèces animales (Efsa 2012d)
6.3.6.4 Présence dans les huiles essentielles
Selon la source « Essential oil safety » (Tisserand et Young), le citral est notamment présent dans les H.E. suivantes ((R)-(-)-linalol majoritaire, sauf mention contraire) :
Tableau 74 : Liste des H.E. dans lesquelles le linalol est présent
Basilic, Ocimum basilicum L. (feuille, CT estragole) traces–8,6 % Basilic, Ocimum basilicum L. (feuille, CT linalol) 34,4 % Bergamotier, Citrus bergamia Risso & Poit, (zeste,
expression)
1,7–20,6 % ; 7,0–15,0 % (pharmacopée française) (acétate
de linalyle : 22,0–33,0%, pharmacopée française) Cannellier de Ceylan, Cinnamomum verum J.
Presl., syn. = Cinnamomum zeylanicum Blume (écorce)
0,2–7,0 %
Cannellier de Ceylan, Cinnamomum verum J.
Presl., syn. = Cinnamomum zeylanicum Blume (feuille)
0,2–7,0 %
Sauge sclarée, Salvia sclarea L. (parties aériennes fleuries)
9,0–16,0% / 10,4–19,3% (acétate de linalyle : 49,0–73,6% / 45,3–61,8% ;
selon le CT)
Coriandre, Coriandrum sativum L. (fruit) 59,0–87,5 % (ratio : (S)-(+)-linalol : 83,9 % ; (R)-(-)-linalol : 16,1 %)
(Ozek et al. 2010) Bois de Ho, Cinnamomum camphora L. (feuille, CT
linalol)
66,7–90,6 % Immortelle, Helichrysum italicum (Roth) G. Don
(parties aériennes fleuries)
absent / 1,5–2,8 % / 17,3 %, selon le CT
Lavandin, Lavandula x intermedia Emeric ex Loisel (parties aériennes fleuries), clône Abrial
30–38 % (acétate de linalyle : 20-30
%) Lavandin, Lavandula x intermedia Emeric ex Loisel
(parties aériennes fleuries), clône Grosso
26,2–37,5 % ; 24–37 %, pharmacopée française) (acétate de
linalyle : 22,5–28,0 % ; 25–38 %, pharmacopée française) Lavandin, Lavandula x intermedia Emeric ex Loisel
(parties aériennes fleuries), clône Super
29,4–32,7 % (acétate de linalyle : 38,6–44,3 %)
Lavande à feuilles étroites (lavande vraie, lavande officinale), Lavandula angustifolia Mill. (parties
aériennes fleuries)
30–45 % (20–45 %, Ph. Eur.) (acétate de linalyle : 33–46 % ; 25–
47 %, Ph. Eur.) (variable selon le CT)
Lavande aspic, Lavandula latifolia Medik. (syn.
Lavandula spica L.) (parties aériennes fleuries)
27,2–43,1%
Oranger (néroli), Citrus x aurantium L, (fleur) 43,7–54,3 % / 31,4–47,1 %, selon le CT
Oranger (petit grain bigarade), Citrus x aurantium L. (feuille)
12,3–24,2 % (acétate de linalyle : 51-71 %)
Bois de rose, Aniba rosaeodora Ducke (bois) 82,3–90,3 % Thym CT géraniol, Thymus vulgaris L, (parties
aériennes)
2,6 %
Thym CT linalol, Thymus vulgaris L, (parties aériennes)
73,6–79 % Thym CT thymol, Thymus vulgaris L, (parties
aériennes)
1,3–3,1 % Ylang-ylang, Cananga odorata J. D. Hook. & T.
Thompson f. odorata
7 – 30 %, selon le CT
6.3.6.5 Présence dans l’alimentation humaine usuelle
Le linalol n’est pas inscrit dans l’Annexe 1 du règlement n°396/2005 mais se trouve sur la liste des substances aromatisantes sans restriction d’utilisation.
Il est naturellement présent dans l’alimentation humaine.
6.3.6.6 Présence dans l’alimentation animale usuelle
Le linalol est inscrit dans le registre de l’Union européenne des additifs alimentaires conformément au règlement (CE) n°1831/2003 et est classé « 2b arômes naturels ou synthétiques correspondants chimiquement définis » (voir Annexe 1, liste des additifs)
6.3.6.7 Exposition humaine
Le linalol est présent dans l’alimentation humaine usuelle, et est utilisé comme additif alimentaire. "Une DJA de groupe a été établie à 0-0,5 mg/kg pc, exprimée en citral, pour le citral, le citronellol, l'acétate de géranyle, le linalol et l'acétate de linalyle"(WHO 1998)82,.
Un apport combiné pour le citronellol, le citral, l’acétate de géranyle, le linalol et l’acétate de linalyle a été estimé à environ 0,20 mg/kg pc/jour en Europe et 0,15 mg/kg pc/jour aux USA (WHO 1998), et par conséquent n’excède pas la DJA retenue pour ce composé. Le JECFA a conclu que la sécurité de ce composé ne soulevait pas de préoccupation aux niveaux actuels d’apport estimés.
Une exposition humaine journalière pour une personne de 60 kg de 102 µg/kg pc est rapportée (Efsa 2012d). Cette exposition est également inférieure à la DJA de ce composé.
6.3.6.8 Exposition animale
■ Alimentation usuelle :
Le niveau élevé d’utilisation proposé pour le linalol de 25 mg/kg d’aliment (sans délai d’attente) est sûr pour les saumons, les veaux, les bovins destinés à l’engraissement et les animaux de compagnie (excepté les chats) sans marge de sécurité (MS) excepté pour les chiens (MS
=1,4). L’utilisation sûre pour les porcs et les vaches laitières est de 20, elle est de 12 pour les porcelets et de 10 mg/kg d’aliment complet pour la volaille. Le niveau normal d’utilisation est de 5 mg/kg d’aliment complet (EFSA 2012b).
Dans ce même rapport, il a été conclu que l’absence de marge de sécurité ne permettait pas l’administration simultanée de linalol dans l’aliment et l’eau de boisson.
Le rapport Efsa FEEDAP de 2012 rapporte une exposition des animaux-cibles : - 588 µg/kg pc « métabolique » (kg0.75) /jour pour les saumons ;
- 2 632 µg/kg pc « métabolique » (kg0.75) /jour pour les porcs ;
- 3 885 µg/kg pc « métabolique » (kg0.75) /jour pour les vaches laitières.
Ces données indiquent que l’apport par les animaux-cibles dépasse celui des humains, résultant de la présence du linalol dans l’alimentation. La sécurité chez les espèces-cibles à
82https://apps.who.int/food-additives-contaminants-jecfa-database/chemical.aspx?chemID=2904
la concentration alimentaire animale ne peut pas être dérivée à partir de l’évaluation du risque en alimentation humaine.
Comme alternative, la concentration maximale d’aliment considérée comme sûre pour l’animal cible peut être dérivée de la NOAEL quand des données appropriées sont disponibles.
A partir d’une étude de 28 jours chez le rat, après administration orale de l’H.E de coriandre contenant 72,9 % de linalol (0, 160, 400 et 1 000 mg/kg pc/jour) une NOAEL de 117 mg linalol /kg pc/jour (correspondant à 160 mg d’huile de coriandre/kg pc/jour), basée sur les effets sur le foie et les reins observés aux 2 plus fortes doses testées, a été retenue. Après application d’un facteur de sécurité de 100 à cette NOAEL (variation inter-espèce et inter-individuelle) puis un facteur additionnel de 2 (durée courte de l’étude), un apport maximum sûr approximatif de 0,6 mg/kg pc pour le linalol a été calculé.
Tableau 75 : Concentration dérivée maximale de sécurité dans l'alimentation de différents animaux cibles pour le linalol et ses dérivés (Efsa 2012d)
■ Additif alimentaire
Le linalol est inscrit dans le registre de l’Union européenne des additifs alimentaires conformément au règlement (CE) n°1831/2003 (2b arômes naturels ou synthétiques correspondants chimiquement définis).
6.3.6.9 Données toxicologiques
Tableau 76 : Données toxicologiques sur le linalol
Observations Conclusions Références
Toxicité après administration unique VO
Linalol Rat DL50 = 2,79 g/kg (Tisserand et Young
Aucun effet (EMA 2012b)
H.E.de
Génotoxicité / Mutagénicité
Linalol
Dans une batterie de tests in vitro et in vivo (Ames,
Le linalol et ses métabolites urinaires chez le rat ne sont pas mutagènes..
Reprotoxicité et toxicité développementale VO Linalol Rat, administration du jour
7 au jour 17 de gestation
Le linalol est non mutagène, non génotoxique et non cancérogène d’après les données issues de la littérature.
6.3.6.10 Données PK et sur les résidus
■ Données animales
Tableau 77 : Données animales de PK et sur les résidus sur le linalol
Paramètres Observations Références
Métabolisme Oxydation par le CYP avant conjugaison au glucuronide. (Tisserand et Young 2014) Linalol, doses élevées, rat : Cmax après 40 minutes.
Distribution dans le sang, le plasma, le foie, le rein, le cerveau et les graisses après une simple exposition de rats (augmentation des concentrations dans le plasma, cerveau, foie, rein et graisses). Des concentrations mesurables de
linalol ont été détectées dans ces tissus suite à l’administration de l’acétate de linalyle et du silexan (mélange de linalol et acétate de linalyle), indiquant que
l’acétate de linalyle est métabolisé en linalol.
ECHA Elimination Linalol 14C, 500 mg/kg pc, 1 dose intragastrique, rat de 12
semaines : 96 % excrété dans les 72h : 58-60 % dans les urines, 25-27 % dans l’air expiré (principalement CO2) et
12-15 % dans les fécès
(Tisserand et Young 2014;
Efsa 2012d) In vivo, le linalol est rapidement éliminé du plasma
(demi-vie = environ 45 min)
ECHA
Résidus Linalol 14C, 500 mg/kg pc, 1 dose intragastrique, rat de 12 semaines : 3-4 % détecté dans les tissus
Principaux métabolites dans l’urine et les fèces : dihydrolinalol et tétrahydrolinalol, principalement conjugué
avec le sulfate ou l’acide glucuronique.
(Efsa 2012d;
EMA 2012b)
Linalol, 800 mg/kg pc, rat (mâles), 20 jours : métabolites urinaires formés par l’oxydation allylique du linalol médiée
par le CYP-450 incluaient le hydroxylinalol et le 8-carboxylinalol. Aucune oxydation de la double liaison
terminale n’a été observée, indiquant l’absence de
terminale n’a été observée, indiquant l’absence de