ANMV Ail Allium sativum
6 Evaluation préliminaire du risque consommateur pour les plantes et leurs
6.3 Substances des huiles essentielles .1 Carvacrol
6.3.3.8 Exposition animale Alimentation usuelle
Le citral est sûr pour toutes les espèces cibles au niveau maximum d’utilisation proposé de 25 mg/kg d’aliment (sans délai d’attente). Le niveau normal d’utilisation est 5 mg/kg d’aliment (Efsa 2016b).
Additif alimentaire
Le géranial est inscrit dans le Registre de l’Union Européenne des additifs alimentaires conformément au règlement (CE) n°1831/2003 (2b arômes naturels ou synthétiques correspondants chimiquement définis).
6.3.3.9 Données toxicologiques
Tableau 54 : Données toxicologiques sur le citral
Observations Conclusions Références
Toxicité après administration unique VO
Citral Rat DL50=4,96 g/kg (Efsa
2013b;
Tisserand et Young
2014)
FAO, WHO, 1967 77
ECHA Souris Dose maximale non létale
= 900 mg/kg
Souris, 14 jours NOAEL=
4275 mg/kg pc/jour (diminution du poids)
77 https://apps.who.int/food-additives-contaminants-jecfa-database/chemical.aspx?chemID=3486
Citral 1 785 mg/kg pc/jour (mâles)
et 0, 335, 675 et mg citral/kg pc/jour pour les
rats et 0, 60, 120 et 260 mg/kg pc/jour pour les
souris rat, 12-14 jours ou 12-14
semaines.
(diminution du poids surtout chez F).
Génotoxicité / Mutagénicité
Citral Différents tests réalisés : Ames, avec et sans S9, test
d’aberrations chromosomiques (étude in vitro sur cellules CHO, test sur les cellules de Hamster, test du micronoyau chez les
souris)
souris ni chez les rats.
(Efsa
Reprotoxicité et toxicité développementale
Citral et géranial ; injection dans des œufs de poule
Citral Rat, gavage 14 jours Lapin, gavage, 29 jours
Le citral est non mutagène, non génotoxique non cancérogène et non tératogène chez les animaux de laboratoire (rat, souris et / ou lapin) d’après les données issues de la littérature.
6.3.3.10 Données PK et sur les résidus
■ Données animales
Tableau 55 : Données animales de PK et sur les résidus du citral
Paramètres Observations Références
Absorption Biodisponibilité
orale
Rat et souris (mâles)
Dose unique de citral radiomarqué, gavage Rat : 5, 770 ou 960 mg/kg pc/ jour
Souris : 100 mg/kg pc/jour.
Absorption au niveau du tractus gastro-intestinal rapide et presque complète (90 –– 95 %) et pas de
bioaccumulation.
Absorption et distribution
La lipophile du citral (log Pow : 2,76) favorise l’absorption orale et diffusion à travers les membranes cellulaires =>
large dispersion à travers les tissus sans évidence d’une accumulation majeure.
Quantité dans les tissus inférieure à 2 % de la dose appliquée 72 h après administration.
ECHA
Métabolisme Rat : ω-oxydation et β-oxydation du géraniol et du citral = mélange de diacides et d’hydroxyacides.
Voies de métabolisation des alcools terpénoïdes dérivés du géraniol (citronellol et nérol) et des aldéhydes (géranial, citronellal and néral) : similaires chez toutes
les espèces animales.
Principal métabolite : glucuronide d’acide géranique retrouvé dans la bile.
Plusieurs acides carboxyliques identifiés dans les urines : métabolites résultant de l’oxydation de la
fonction aldéhyde (acide géranique) ou de la ω -oxydation et des réductions et hydratations de la double liaison en C2 (acide 2,6-diméthyl-2,6-octadiènedioique et
acide 2,6-diméthyl-2-ènedioique) (WHO 2003)).
Le citral est un puissant inhibiteur de l’oxydation de l’acétaldéhyde médiée par l’ALDH, avec réduction en
alcools correspondants par la déshydrogénase alcoolique hépatique de rats (ADH). Ces alcools pourraient alors subir l’ω-hydroxylation médiée par les cytochromes P450. Le traitement des rats avec du citral
a aussi induit les cytochromes P450 hépatiques et la glucuronyltransférase.
Figure III.4 du rapport (2013b)
Métabolisme rapide de premier passage hépatique (quelques minutes) sans saturation jusqu’aux doses
maximales investiguées de 500 mg/kg pc.
ECHA
Des métabolites plus hydrophiles avec des groupements additionnels polaires -COOH et -OH ont été identifiés dans l’urine et l’acide glucuronique conjugué dans la bile.
7 métabolites du citral ont été caractérisés dans l’urine et la bile après exposition orale (E-3,7-dimethyl-2,6-octadienoic acid ; 3,8-dihydroxy-3,7-dimethyl-6-octenoic acid ; 3,9-dihydroxy-3,7-dimethyl-6-octenoic acid ;
E-3,7-dimethyl-2,6-octadienedioic acid; Z-3,7-dimethyl-2,6-octadienedioic acid; 3 -hydroxy-3,7,dimethyl-6-octenedioic acid; 3,7-dimethyl-6--hydroxy-3,7,dimethyl-6-octenedioic acid). Le
parent, le citral, n’a pas été détecté.
Distribution La quantité relative dans les tissus est indépendante de la dose ou de la voie d’administration. Les concentrations les plus élevées dans les tissus ont d’abord été observées dans le foie (1,5 – 2 %) puis dans
le muscle, le sang et le tissu adipeux.
Le citral est distribué dans les tissus du corps sans accumulation majeure (< 2 % de 14C dans les tissus à
72 h post administration).
ECHA
Elimination Rat : après administration orale le citral est excrété à 60 % dans les urines, 17 % dans les fèces et 20 % dans
l’air expiré. Le citral est significativement (27 %) éliminé dans la bile, bien que la plupart de ses métabolites se
retrouvent dans l’urine.
Lapin : le citral est oxydé et un groupement (E)-methyl est carboxylé est formé. L’acide géranique et l’acide
8-carboxygéranique (Hildebrandt) sont excrétés dans l’urine.
(Tisserand et Young
2014)
L’excrétion est complète après 96 h chez le rat et après 120 h chez la souris.
Le profil d’excrétion ne change pas en fonction de la dose. excrété et 3 % se retrouvent dans les tissus.
ECHA
Résidus Le citral est rapidement distribué dans l’organisme, métabolisé et excrété en métabolites polaires dans les
urines, les fèces et l’air expiré. Aucune accumulation dans le corps n’est attendue.
(WHO 2003)
Le citral est rapidement absorbé, métabolisé et excrété, principalement dans les urines, puis les fèces et l’air expiré (dans les 24 h pour la majorité). Il y a une rapide distribution dans
l’organisme quelle que soit la dose administrée et une indication de circulation entérohépatique des métabolites du citral. Il n’y a pas de preuve de bioaccumulation.
6.3.3.11 Effets indésirables recensés
■ Cas issus de la nutrivigilance Aucun cas rapporté.
■ Cas issus de la pharmacovigilance
L’EMA a rendu un avisconcernant les suppositoires contenant des dérivés terpéniques. Les données de pharmacovigilance ont montré que des effets indésirables neurologiques (par ex.
convulsions) étaient survenus chez des nourrissons traités avec des suppositoires contenant du citral. En conséquence, les suppositoires contenant du citral sont contre-indiqués chez les enfants de moins de 30 mois et les enfants ayant des antécédents d'épilepsie ou de convulsions fébriles.
■ Cas recueillis au Canada et aux Etats-Unis Aucun cas rapporté.
6.3.3.12 Synthèse de l’évaluation
Considérant que le citral :
- n’est pas inscrit au tableau 1 du règlement (UE) 37/2010 ;
- est inscrit sur la liste des substances aromatisantes, sans restrictions (règlement (UE) n° 872/2012) ;
- est utilisé en tant qu’additif alimentaire pour les animaux et est considéré sans risque chez les animaux à une concentration de 25 mg/kg d’aliment complet ; - a une exposition maximale relatée dans la littérature de 0,3 mg/kg pc/jour
(apports combinés) ;
- est rapidement métabolisé et excrété ; - ne génère pas de métabolites à risque ; - est non mutagène et non cancérogène ; - a une DJA = 0,5 mg/kg pc/jour ;
le GT conclut, à partir des données disponibles, que la présence du citral n’est pas préoccupante pour le consommateur de denrées provenant d’animaux ayant reçu des plantes et / ou des H.E. contenant cette substance dans un cadre vétérinaire.
6.3.4 Géraniol
6.3.4.1 Données générales
Tableau 56 : Données générales sur le géraniol
Nom usuel Géraniol
Synonymie (E)-Géraniol, trans-géraniol, Geranyl alcohol, Lemonol, E-nerol Nom IUCPA 3,7-diméthylocta-2,6-dièn-1-ol
CAS n° 106-24-1
CE n° 203-377-1
Propriétés physico-chimiques
Formule chimique : C10H18O Masse molaire : 154,25 g/mol
Description : liquide incolore à jaune pâle, avec une odeur douce de rose
Solubilité dans l’eau : 0,1 g/L (25°C) LogP : 3,56
Structure chimique
6.3.4.2 Statut dans les réglementations et lignes directrices
Tableau 57 : Statut du géraniol dans les réglementations et lignes directrices
LMR Règlement (UE)
n°37/2010 Non listé
AMM en France Pas de médicaments enregistrés en France
Compléments alimentaires
Arrêté du 24/06/2014 ;
DGCCRF 2019 Non listé
Nouvel aliment Catalogue de l’Efsa Non listé Additifs en
alimentation animale Règlement n°1831/2003 Listé, sans restriction pour toutes les espèces animales Substances
aromatisantes Règlement n°872/2012 Listé, substance aromatisantes sans restriction
REACH Enregistré
6.3.4.3 Avis d’Agences européennes
Tableau 58 : Avis d’Agences européennes sur le géraniol
Efsa FEEDAP Un avis scientifique sur la sécurité et l’efficacité des alcools primaires, aldéhydes, acides et esters aliphatiques à chaîne
linéaire ou ramifiée a,b-insaturés appartenant au groupe chimique 3 lorsqu'ils sont utilisés comme arômes pour toutes
les espèces animales (Efsa 2016b) Efsa – Evaluation des
substances actives des pesticides
Rapports d’évaluation du géraniol en tant que SA.
JECFA Evaluation dans le cadre de la la 61ème reunion du JECFA (WHO 2003)