41
I. Etude bibliographique
INTRODUCTION GENERALE 33
I.1. CANCER – GENERALITES ET ENJEUX 43
I.1.1. D
E LA CELLULE SAINE AU CANCER… 43
I.1.2. L
E CANCER EN QUELQUES CHIFFRES45
I.2. DIAGNOSTIC DU CANCER 46
I.2.1. L
ES DIFFERENTES MODALITES D’
IMAGERIE MEDICALE47
I.2.2. L
ES LIMITES DE L’
IMAGERIE MEDICALE51
I.2.3. V
ERS UNE IMAGERIE MULTIMODALE52
I.2.3.1. L
ES PLATEFORMES MULTIMODALES52
I.2.3.2. L
ES SONDES MULTIMODALES53
I.2.3.3. P
ERSPECTIVES DE L’
IMAGERIE MEDICALE54
I.3. TRAITEMENT DU CANCER PAR RADIOTHERAPIE 54
I.3.1. G
ENERALITES54
I.3.2. P
RINCIPE55
I.3.3. D
IFFERENTS TYPES DE RAYONNEMENTS IONISANTS56
I.3.3.1. R
AYONNEMENTS DE PHOTONS56
I.3.3.2. R
AYONNEMENTS PARTICULAIRES57
I.3.4. A
MELIORATION DE LA RADIOTHERAPIE58
I.3.5. V
ERS LA RADIOSENSIBILISATION59
I.3.6. V
ERS DES AGENTS THERANOSTIQUES60
I.4. OPTIMISATION PHYSICOCHIMIQUE DES AGENTS D’IMAGERIE, DE THERAPIE OU
THERANOSTIQUES ET CIBLAGE DES TUMEURS 61
I.4.1. O
PTIMISATION PHYSICOCHIMIQUE DES NANOSTRUCTURES UTILISEES COMME AGENTSD
’
IMAGERIE,
DE THERAPIE OU THERANOSTIQUES EN VUE D’
UN CIBLAGE PASSIF63
I.4.1.1. D
IAMETRE HYDRODYNAMIQUE64
Chapitre I – Etude bibliographique
42
I.4.1.3. C
HARGE DE SURFACE67
I.4.1.3. H
YDROPHOBIE,
RUGOSITE ET RIGIDITE68
I.4.2. C
IBLAGE ACTIF68
I.4.2.1. L
ES DIFFERENTS TYPES DE VECTEURS70
I.4.2.2. D
EUX STRATEGIES DE CIBLAGE ACTIF:
LE CIBLAGE DES CELLULES CANCEREUSES OU LECIBLAGE DES CELLULES ENDOTHELIALES
72
I.4.3. V
ERS UNE NANOPARTICULE IDEALE73
I.5. CONCEPTION DE NANOPARTICULES HYBRIDES MULTIFONCTIONNELLES
CIBLANTES A BASE DE GADOLINIUM, COMBINANT IMAGERIE ET THERAPIE 74
I.5.1. S
YNTHESE DE NANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM A STRUCTURE CŒUR-COQUILLE
75
I.5.1.1. S
YNTHESE DU CŒUR A BASE D’
OXYDES DE GADOLINIUM75
I.5.1.2. E
NROBAGE DU CŒUR OXYDE PAR UNE COUCHE DE POLYSILOXANE75
I.5.2. F
ONCTIONNALISATION DES NANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM ASTRUCTURE CŒUR
-
COQUILLE77
I.5.2.1. F
ONCTIONNALISATION DES NANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM ASTRUCTURE CŒUR
-
COQUILLE PAR UN POLYMERE HYDROPHILE NON CHARGE:
LEPEG 77
I.5.2.2. F
ONCTIONNALISATION DES NANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM ASTRUCTURE CŒUR
-
COQUILLE PAR DES MOLECULES HYDROPHILES,
COURAMMENT UTILISEES ENIRM,
ENTEMP,
ET/
OU ENTEP :
LEDTPA
ET LEDOTA 78
I.5.3. V
ECTORISATION DES NANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM,
PLATEFORMESMULTIFONCTIONNELLES POUR L
’
IMAGERIE MEDICALE ET LA THERAPIE82
I.5.3.1. N
ANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM POUR L’
IMAGERIE MEDICALE,
PLATEFORMES MULTIMODALES
82
I.5.3.2. N
ANOPARTICULES HYBRIDES A BASE DE GADOLINIUM POUR UN EFFET RADIOSENSIBILISANTEN RADIOTHERAPIE
85
I.5.3.3. V
ECTORISATION DESSRP
S EN VUE DE L’
OBTENTION D’
UN CIBLAGE ACTIF ETChapitre I – Etude bibliographique
43
I.1. Cancer – Généralités et enjeux
Le mot « cancer » provient du latin cancer, signifiant crabe, apparenté au grec ancien karkinos désignant une écrevisse. Ce nom aurait été donné par Hippocrate, considéré comme le « Père de la médecine », qui visualisait la tumeur et ses vaisseaux environnants comme un crabe, demeurant enfoncé dans le sable avec ses pattes. Nous en savons désormais bien plus sur le cancer que les anciens Grecs, mais le cancer reste une maladie des plus redoutées car c’est l’une des premières causes de mortalité dans le monde (Jemal et al., 2011).
Dans la lutte contre le cancer, les nanotechnologies (taille comprise entre 1 et 100 nm selon la NNI) présentent de nouvelles approches de diagnostic et de traitement, non réalisables avec les technologies conventionnelles (NNI). Ces nouveaux outils, conçus à des tailles bien inférieures à celles des cellules humaines, sont susceptibles de rendre les chercheurs et les cliniciens capables de détecter le cancer à des stades plus précoces, de le traiter avec plus de précision et moins d’effets secondaires, et éventuellement d’arrêter le développement de la maladie avant qu’elle ne puisse causer des dommages (NCI).
I.1.1. De la cellule saine au cancer…
Selon Robert Hooke, la cellule est l’unité de base de la vie (Hooke, 1665). Le corps est constitué de plus de 60 000 milliards de cellules ; en règle générale, lorsque le corps en a besoin, les cellules se dédoublent de façon contrôlée et ordonnée pour produire de nouvelles cellules et remplacer celles qui sont en fin de vie ou défaillantes. Les tissus conservent au fil du temps leur forme et leurs fonctions respectives. Toute cellule est programmée pour se multiplier puis pour mourir : il existe un équilibre fragile entre le nombre de nouvelles cellules créées et le nombre de cellules qui disparaissent. Cette programmation est régie par le noyau de la cellule et ce sont les gènes, à travers l’ADN contenu dans les chromosomes, qui commandent le noyau de la cellule (NCI ; Sanofi-Aventis).
Cependant, il arrive parfois que les gènes subissent une altération (mutation) suite à une agression ou un dommage causé par un agent environnemental (cancérogènes chimiques, rayonnements, virus, etc.) ou par un facteur héréditaire (Jackson et al., 2009). Le noyau transmet alors des ordres anormaux, pouvant conduire à la production de protéines modifiées, plus nombreuses ou plus rares, capables ou non d’activer les mêmes voies. Parfois, la cellule ne perçoit aucune modification : le changement reste silencieux ; parfois, la cellule se dérègle : elle se multiplie de façon désordonnée et non contrôlée (Figure I.1). Les cellules transformées transmettent alors l’ensemble de leurs informations aux cellules issues des différentes divisions cellulaires. L’équilibre naturel entre la prolifération des cellules et leur mort est rompu, ce qui peut être dû soit à une croissance cellulaire anarchique, soit à la perte de la capacité de la cellule à s’autodétruire (Aly, 2012 ; Spencer et al., 2011). Ce déséquilibre entraîne la formation d’une masse de tissu cellulaire supplémentaire, appelée tumeur (Ligue contre le Cancer ; Sanofi-Aventis).
Selon leur capacité ou leur incapacité à se propager par invasion ou métastase, les tumeurs peuvent être malignes (cancéreuses) ou bénignes (non cancéreuses). A l’inverse des tumeurs
Chapitre I – Etude bibliographique
44
Cellule saine
Cellule malade
Apoptose
Division cellulaire de cellules saines Division cellulaire de cellules cancéreuses
Dysfonctionnement de l’apoptose
Prolifération non contrôlée des cellules cancéreuses
Cellule saine
1èremutation
2èmemutation
3èmemutation
4èmemutation et plus…
Les cellules paraissent saines mais sont prédisposées à proliférer de manière excessive.
Les cellules commencent à proliférer excessivement mais l’apparence extérieure semble saine.
Les cellules prolifèrent plus rapidement et subissent des changements structuraux.
Les cellules grandissent de manière non contrôlée et paraissent manifestement déréglées. Cellule maligne (0) (1) (2) (3) (4)
bénignes, incapables de se développer par invasion ou par métastase et qui grandissent localement, les tumeurs malignes peuvent envahir les tissus voisins, pénétrer les vaisseaux sanguins et métastaser à différents endroits. Par définition, le terme cancer s’applique uniquement aux tumeurs malignes (NCI).
Figure I.1. Croissance des cellules cancéreuses. Adaptée deUniversity of Virginia
Les tumeurs malignes sont dites monoclonales : elles proviennent d’une simple et unique cellule. Si le cancer naît d’une seule cellule, la transformation d’une cellule saine en une cellule cancéreuse ne peut s’expliquer par une transition unique et abrupte. La transformation maligne est un processus multi-étapes, provoqué par l’accumulation consécutive d’altération des gènes (Figure I.2).
Figure I.2. Emergence d’une cellule cancéreuse à partir de mutations d’une cellule saine. Adaptée de Kennesaw State University
Comme l’illustre la Figure I.2, la cellule fille (1) acquiert – ou hérite de – la mutation à l’origine du cancer ; ce défaut est transmis aux générations suivantes. La cellule descendante (2) acquiert la