de contraste ou radiotraceurs) au niveau des cellules cancéreuses par rapport au bruit, causé par un signal non-spécifique ou par les cellules saines environnantes. L’optimisation d’un agent d’imagerie dans ces trois dimensions est une tâche incontestablement compliquée (Frangioni, 2008). De plus, la création d’un rapport signal sur bruit adéquat pour la détection de cellules tumorales est gênée par certaines barrières. Premièrement, les modalités d’imagerie médicale sont limitées en termes de sensibilité ou de résolution (Tableau I.2) et empêchent la détection de petits clusters de cellules anormales. De plus, les artéfacts dus aux mouvements physiologiques deviennent problématiques pour les tumeurs de petite taille. Ensuite, le corps présente de nombreux obstacles au ciblage effectif des agents d’imagerie (ou thérapeutiques) vectorisés, notamment les inhibiteurs présents dans le plasma, la petite taille des pores endothéliaux (DH ~ 5 nm) qui contraint la biodistribution de ces agents, et les membranes basales qui agissent comme des barrières pour la détection de cancers pré-invasifs. Enfin, nombre de tumeurs solides possèdent une pression hydrostatique élevée, ce qui empêche l’infiltration homogène des agents d’imagerie (ou thérapeutiques) (Frangioni, 2008).
I.2.3. Vers une imagerie multimodale
Les modalités d’imagerie présentent chacune des atouts uniques et des limites (Tableau I.2) (Cheon et al., 2008). L’association de plusieurs modalités à des agents d’imagerie adéquats conduit à une orthogonalité du diagnostic (Louie, 2010 ; Jennings et al., 2009). Le regroupement informatique des données – a priori indépendantes – fournies par les différentes techniques d’imagerie est susceptible d’améliorer considérablement la sensibilité et la résolution de l’image (Park et al., 2009 ; Fass, 2008). Dans cette optique, des plateformes combinant plusieurs de ces technologies – notamment la TEMP-TDM, la TEP-TDM, la TEP-IRM – et des sondes multimodales adaptées à ces technologies bimodales se développent et améliorent la reconstruction et la visualisation des données (Weissleder et al., 2008).
I.2.3.1. Les plateformes multimodales
- TEP / IRM :Parmi les plateformes bimodales, la TEP-IRM est susceptible de fournir les informations les plus complètes, combinant l’importante sensibilité de la TEP avec l’excellente résolution anatomique et le contraste des tissus mous apportés par l’IRM (Figure I.4) (Jennings et al., 2009). Les données peuvent être acquises simultanément, plutôt que séquentiellement, ce qui fait l’avantage de cette plateforme TEP/IRM (Debergh et al., 2012).
- TEMP ou TEP / imagerie optique :
Au stade préclinique, la tendance est à la combinaison de l’imagerie optique avec l’imagerie nucléaire (Debergh et al., 2012 ; Jennings et al., 2009). L’imagerie optique est la modalité la plus
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couramment utilisée en imagerie moléculaire préclinique car c’est la moins coûteuse. Cependant, l’obtention d’informations anatomiques étant limitée par la profondeur des tissus, il est intéressant de la coupler à d’autres modalités d’imagerie médicale.Les trois techniques (TEMP, TEP et imagerie optique), hautement sensibles, sont assez similaires. En effet, elles sont basées sur la détection de photons émis par une source injectée au patient (cas de la TEMP et de l’imagerie optique) ou produits suite à la réaction d’annihilation du positon émis par la source injectée au patient avec un électron du milieu (cas de la TEP) par des capteurs positionnés autour du patient. En revanche, l’énergie des photons Ȗ obtenus à partir des radionucléides aussi bien en TEMP (30-300 keV) qu’en TEP (511 keV) diffère de celle des photons émis par les fluorophores (1,3 à 2 eV) (Azhdarinia et al., 2012). D’autre part, pour ces trois modalités, le signal mesuré est directement proportionnel au procédé biologique observé. L’objectif de cette combinaison imagerie optique / imagerie nucléaire est de développer une machine comprenant un seul et unique détecteur capable de détecter à la fois les photons émis par la source fluorescente et les photons Ȗ émis par la source radioactive (Culver et al., 2008 ; Cherry, 2006). Un autre scénario où cette approche bimodale pourrait être particulièrement utile serait la localisation de la tumeur par un scan TEP du corps entier, puis la localisation plus précise de la position par imagerie optique lors de l’opération chirurgicale pour la résection de la tumeur (Zhang et al., 2011).
Les progrès en imagerie ont permis de passer d’une simple investigation morphologique à l’analyse détaillée de la physiologie d’une tumeur (Debergh et al., 2012). Actuellement, les systèmes d’imagerie moléculaire permettent de localiser la tumeur au sein de l’organisme. A terme, on peut espérer que certains de ces systèmes puissent également contribuer à la visualisation de l’expression et de l’activité de molécules spécifiques, de cellules et de procédés biologiques dont dépend le comportement d’une tumeur et/ou sa réponse aux médicaments thérapeutiques (Weissleder et al., 2008). La normalisation et la validation clinique de nouvelles modalités d’imagerie devrait être une priorité de la thérapie oncologique clinique (Debergh et al., 2012).
I.2.3.2. Les sondes multimodales
Bien que le développement de sondes multimodales ne soit pas systématiquement nécessaire, ces dernières offrent d’indéniables avantages : une seule sonde permet d’assurer le même signal pharmacocinétique et de co-localisation pour deux modalités différentes. De plus, le patient est affranchi d’un stress supplémentaire dû à une injection supplémentaire, pouvant provoquer l’élimination de l’agent de la circulation sanguine (Louie, 2010).
La sensibilité des modalités d’imagerie pouvant varier jusqu’à 3 ordres de grandeur, l’objectif majeur de ces sondes multimodales consiste à équiper la sonde de différents agents d’imagerie dans les quantités nécessaires. Les recherches dédiées aux sondes multimodales se sont alors multipliées : la complexité des synthèses varie de la simple encapsulation à la conjugaison d’agents commerciaux et les tailles obtenues vont de la petite molécule aux systèmes nanométriques. Les supports de ces sondes multimodales peuvent être des liposomes, des lipoprotéines, des nanoparticules (à base d’oxydes de fer, de quantum dots, de lanthanides, d’or, de cœurs magnétiques, de silice, de polymères, etc. (Park et al., 2009)), des macromolécules, des petites
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molécules organiques, etc. Idéalement, l’association de plusieurs agents d’imagerie ne devrait pas affecter leur efficacité respective ; c’est donc sur ce point que le support des sondes multimodales tient un rôle majeur (Louie, 2010).I.2.3.3. Perspectives de l’imagerie médicale
L’imagerie médicale est un des piliers de la lutte contre le cancer et l’obtention d’informations complémentaires via des systèmes d’imagerie multimodale permettrait d’améliorer chacune des phases du traitement de la maladie. Idéalement, les techniques d’imagerie multimodale et les sondes multimodales appropriées combinées devraient fonctionner en synergie pour atteindre une résolution et une sensibilité élevées de l’activité biologique (Louie, 2010). Ceci permettrait de détecter le cancer à un stade plus avancé et par conséquent, de réduire le taux de mortalité lié à certains cancers (Fass, 2008).
I.3. Traitement du cancer par radiothérapie
Il existe trois grandes catégories de traitement du cancer : la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Pour certains types de cancers, la maladie peut également être traitée par hormonothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, photothérapie dynamique, etc. Selon les cas, ces différentes modalités peuvent être prescrites seules ou combinées, simultanément ou successivement (e-cancer).
Le présent travail de thèse ayant une perspective d’application en radiothérapie, ce traitement est décrit brièvement au sein de ce chapitre. Le rayonnement est un agent physique utilisé pour détruire les cellules cancéreuses ; il est appelé « rayonnement ionisant » car il forme des ions (espèces chimiques électriquement chargées) et dépose de l’énergie dans les cellules des tissus à travers lesquels il passe. Cette énergie déposée est capable de tuer les cellules cancéreuses ou de causer des changements génétiques aboutissant à la mort des cellules cancéreuses. Les autres formes de rayonnements comme les ondes radio, les microondes et les ondes lumineuses sont dites « non-ionisantes » car elles n’ont pas autant d’énergie et ne sont pas capables de former des ions. La radiothérapie est un traitement fréquemment prescrit : elle concerne plus d’un patient sur deux atteint d’un cancer (Baskar et al., 2012 ; Begg et al., 2011).
I.3.1. Généralités
Il existe trois types de radiothérapie : la radiothérapie externe (RTX), la curiethérapie (ou radiothérapie interne) et la radiothérapie métabolique. En RTX, les rayons sont émis par une source externe à l’organisme. Le faisceau de rayons est dirigé sur la zone tumorale : les rayons traversent la peau et pénètrent l’organisme pour atteindre la tumeur. La RTX est la forme la plus courante des radiothérapies. En curiethérapie, les rayonnements sont émis par une source radioactive implantée directement à l’intérieur du corps du patient. Enfin, pour la radiothérapie métabolique, la substance radioactive est administrée au patient par voie orale ou par injection intraveineuse et celle-ci se fixe préférentiellement sur les cellules cancéreuses pour les détruire (ARC ; INCa, 2009).