Estimation des param` etres - Modélisation stochastique de processus pharmaco-cinétiques, appli

a partir des mesures TEP. L’activité mesurée dans les tissus représente donc la somme de l’activité dans les deux compartiments¹, i.e C(t) = C₁(t)+C₂(t). En utilisant l’hypothèse d’irréversibilité (k₄ = 0), la solution est donnée par [VB03, chapitre 6] :

C(t) = C_a(t)⊗^K¹^k² k2k3 exp(−(k2+ k₃)t) + ^K¹^k³ k2k3 (5.1) où⊗ désigne l’opérateur de convolution.

5.3 Estimation des param`etres

Le modèle décrit par l’équation5.1est un modèle direct : sachant la fonction d’entrée C_a(t), la configuration du modèle et ses constantes d’échange, on peut prédire l’évolution

Estimation des param`etres

de la concentration d’activité dans les tissus. Cependant, les seuls paramètres mesurables in vivo sont la cinétique artérielle C_a(t) et la concentration C(t) mesurée par l’image TEP. L’estimation des paramètres physiologiques est donc un problème inverse : sachant les mesures de l’activité dans les tissus, la fonction d’entrée et une configuration du modèle, on cherche à produire des estimées des constantes de transfert. En général, on ne peut pas estimer de fa¸con robuste tous les paramètres du modèle. On estime plutôt des combinaisons de ces paramètres (macro-paramètres). Deux types de méthodes sont généralement utilisées [GGT+02] :

1. les méthodes guidées par le modèle (model-driven) : elles nécessitent un modèle compartimental pré-spécifié et ajustent les données mesurées aux prédictions du modèle en utilisant par exemple la méthode des moindres carrés,

2. les méthodes guidées par les données (data-driven) : elles n’utilisent pas de modèle compartimental a priori. Elles sont de trois types : l’analyse graphique, l’analyse spectrale et la poursuite de base.

5.3.1 Les moindres carr´es

Quand il y’a beaucoup de données collectées, l’une des méthodes les plus utilisées en pratique est celle des moindres carrées. Se basant sur modèle compartimental, les paramètres sont obtenus en ajustant les mesures d’activité dans tissus à celles prédites par le modèle. Pour cela, on minimise le critère suivant

i=1

(C_i− C(ti))²

où F est le nombre de mesures ; C_i, i = 1, . . . , F , sont les mesures d’activité dans le tissu aux temps t_i. Elles sont obtenues en subdivisant l’acquisition en intervalles temporels de durée t₁, . . . , t_F appelés frames et C_i est la mesure de la concentration moyenne d’activité dans un voxel ou une région d’intérêt pendant la durée t_i. Enfin, C(t_i) est la prédiction par le modèle de l’activité dans le tissu au temps t_i.

Du fait de la variabilité du bruit dans les mesures, on préfère la méthode des moindres carrés pondérés où le terme à minimiser est donné par

i=1

w_i(C_i− C(ti))² où w_i désigne le poids associé à la mesure i.

Les méthodes guidées par les données ne nécessitent pas de spécifier la structure du modèle compartimental et sont plus généralement applicables.

5.3.2 Analyse graphique

Les méthodes graphiques [PBF+83], [Gje82] consistent en une transformation des données mesurées. L’analyse graphique la plus utilisée lorsque k₄ = 0 est celle de Gjedde-Patlak. Nous allons la décrire ici à dans le cas spécifique du modèle compartimental pour

le FDG. Utilis´ee dans le cas du FDG, elle permet d’estimer la constante de captation du glucose dans chaque ´element de voxel ou dans une ROI.

La méthode graphique de Gjedde-Patlak décrit le comportement du modèle FDG décrit à la Figure5.1 lorsque le FDG libre a atteint l’état d’équilibre de telle sorte que le ratio entre les concentrations ^C(t)_C

a soit linéaire. Pour cela, admettons que la fonction d’entrée ait atteint l’équilibre et devienne une constante (notée (C_a)). Dans ce cas, l’équation5.1 s’écrit C(t) = C_a K₁k₂ (k₂+ k₃)2 (1− exp(−(k2+ k₃)t) + ^K¹^k³ k₂+ k₃^t . (5.2)

Après un certain temps d’examen t^∗ où le terme exponentiel dans l’équation5.2est jugé suffisamment petit, le ratio entre les concentrations d’activité dans le tissu et le sang est pour tout t > 0, ^C(t) C_a ⁼ K₁k₂ (k₂+ k₃)2 + K_it (5.3) où K_i = ^K¹^k² k2+ k3 .

Si la fonction d’entr´ee n’est pas constante (ce qui est le cas), le temps t dans l’´equation

5.3est remplac´e par

Rt 0Ca(s)ds

Ca(t) . Ce terme est appel´estretched timeou encore temps normalis´e.

Ainsi, si on trace le volume apparent de distribution _C^C(t)

a(t) par rapport austretched time, on obtient, à partir d’un certain temps, un tracé linéaire de pente K_i. En pratique, C(·) est donnée par la TAC des mesures {Ci, i = 1, . . . , F} où F est le nombre de frames. C_a est la fonction d’entrée artérielle obtenue par prélèvements sanguins ou estimée. Le taux de métabolisme cérébral régional du glucose (noté rCMRglu pour regional Cerebral Metabolic Rate of GLUcose) dans un élément de volume homogène est donné par

rCMR_glu = K_i ^C^p

LC ^(5.4)

où Cp désigne la concentration de glucose dans le plasma et LC (pour lumped constant) est une constante qui exprime le rapport entre la phosphorylation du FDG et celle du glucose. Elle vaudrait un si le FDG était phosphorilé de la même fa¸con que le glucose une fois dans la cellule. Le taux rCMRglu exprime la part du glucose qui est métabolisé en une minute et constitue le paramètre d’intérêt pour le médecin.

La méthode graphique est une méthode simple, permettant d’estimer la constante K_i mais pas les constantes individuelles. Par ailleurs, elle repose sur une hypothèse de linéarité qui n’est pas toujours vérifiée. Ce qui peut biaiser l’estimation, surtout lorsque le RSB diminue.

5.3.3 Analyse spectrale

La méthode d’analyse spectrale de Cunningham et Jones [CJ93] calcule les pa-ramètres d’intérêt dans le modèle, vus comme une fonction de la réponse impulsionnelle (IRF)². Pour cela, les TAC sont modélisées par une combinaison linéaire de fonctions

2. La réponse impulsionnelle du tissu notée IRF (pour Impulse Response Function) décrit l’évolution de l’activité si la cinétique d’entrée était un bolus d’amplitude 1.

Estimation des param`etres

de base. Ces dernières sont obtenues par la convolution de la cinétique d’entrée avec des exponentielles décroissantes et sont choisies de telle sorte à couvrir le spectre des cinétiques possibles. Puis, les poids sont estimés par adéquation aux données d’activité mesurées sur les images, utilisant la méthode des moindres carrés .

L’analyse spectrale repose sur la caractéristique générale suivante du système. L’évolution de l’activité dans le tissu peut être décrite par la convolution entre la cinétique d’entrée et la réponse impulsionnelle du tissu. De fa¸con générale, l’IRF h(t) est donnée par une somme d’exponentielles décroissantes (une exponentielle par com-partiment tissulaire) et s’écrit

h(t) =

i=1

φ_iexp(−θit)

o`u n est le nombre de compartiments dans le tissu cible, φ_i et θ_i sont des fonctions alg´ebriques des constantes de transfert.

Dans un modèle compartimental où la cinétique d’entrée est la cinétique artérielle, on peut décrire la cinétique du tissu par

C(t) = C_a(t)⊗ h(t).

Par exemple, dans le modèle FDG pour k₄ = 0, on a n = 2 et l’évolution de l’activité dans le tissu cérébral donnée dans l’équation 5.1 s’écrit

C(t) = C_a(t)⊗ h(K1, k₂, k₃, t) (5.5) o`u

h(K₁, k₂, k₃, t) = K₁exp (−(k2+ k₃)t) + ^K¹^k³ k2+ k3

(1− exp (−(k2+ k₃)t)) . Partant de cela, l’analyse spectrale consid`ere la d´ecomposition suivante :

C(t) =

j=1

φjψj(t)

où φ1, . . . , φN sont des pondérations et ψ1, . . . , ψN une base de fonctions fixées (diction-naire). Cette base est donnée par la convolution entre la cinétique d’entrée (on considère ici qu’il s’agit de la cinétique artérielle) avec des exponentielles décroissantes,

ψ_j(t) = exp(−θjt)⊗ Ca(t).

La base est pré-calculée en choisissant N valeurs pour les termes de clairance exponen-tielle θ_j parmi la gamme de valeurs physiologiques possibles. Dans ce cas, les inconnues du système sont donc les paramètres φ_j. Si on désigne par C_t la concentration d’acti-vité mesurée dans le tissu au temps t et par C le vecteur contenant l’ensemble de ces mesures, l’estimation des paramètres φ_j s’obtient en minimisant le critère

kC − ψφk2 2.

En pratique (routine clinique), la valeur mesurée dans l’image correspondante à la frame numérotée k représente l’activité moyenne du tissu sur la durée considérée, c’est-à-dire que pour tout k = 1, . . . , F (où F est le nombre de frames),

C_k = ¹ t2 k− t1 k Z t2 k t1 k C(t)dt

avec t¹_k et t²_k désignant respectivement les temps de début et de fin de la k^`ême frame temporelle. Le vecteur des observations est C = (C₁, . . . , C_F)T. La matrice des cinétiques de base doit alors être en adéquation avec les données mesurée. Elle s’écrit

Ψ =      ψ11 ψ12 · · · ψ1N ψ_2,1 ψ_2,2 · · · ψ2,F .. . .._. . .. .._. ψ_{F 1} ψ_{F 2} · · · ψF N     

o`u pour tout j = 1, . . . , N et k = 1, . . . , F , les ψ_jk sont calcul´es de la fa¸con suivante

ψjk = ¹ t2 k− t1 k Z t2 k t1 k exp(−θjt)⊗ Ca(t)dt.

Le nombre N de fonctions de base du dictionnaire doit être choisi assez grand pour conte-nir toutes les cinétiques possibles. Comme N est supérieur au nombre F de frames tem-porelles, le système est sous-déterminé et présente une infinité de solutions. La stabilisa-tion de l’estimastabilisa-tion nécessite donc d’ajouter un terme de régularisation pour contraindre l’espace des solutions possibles. Dans la méthode spectrale, la régularisation se fait par l’introduction d’une contrainte de positivité sur les pondérations φj. La méthode utilise l’algorithme des moindres carrés non-négatifs (NNLS) pour minimiser le critère

min

φj≥0kC − ψφk2 2.

Pour tenir compte de la variabilité temporelle dans la variance des mesures, on utilise les moindres carrés pondérés et le critère à minimiser est alors

min

φj≥0kW¹2(C − ψφ)k2 2

où W est une matrice F× F , souvent diagonale et contenant les termes de pondération. Les termes diagonaux de W peuvent être obtenus en prenant par exemple pour k = 1, . . . , F w_k = ^(t 2 k− t1 k)2 n_k

où n_k est le nombre de comptages dans la frame k [GLHC97]. Après résolution, on obtient un petit nombre de valeurs de φ_j estimées qui peuvent être utilisées, avec les θ_j correspondantes, pour estimer l’IRF et par là les paramètres.

5.3.4 La poursuite de base L

₁

La méthode de débruitage par poursuite de base de Gunn et al. [GGT+02] est basée sur le même principe que l’analyse spectrale c’est-à-dire en un ajustement non-linéaire du modèle temporel de l’activité aux données mesurées. Elle consiste aussi en une décomposition de la courbe d’activité sur une base pré-fixée de fonctions (dictionnaire) obtenues par convolution de la cinétique d’entrée avec des exponentielles décroissantes. La différence avec l’analyse spectrale réside dans le terme de régularisation choisi. La

Etat de l’art de la reconstruction dynamique en TEP

poursuite de base utilise une pénalité par une norme L1 pour favoriser la parcimonie sur les coefficients estimés. Le critère à minimiser est

min

φj≥0kW¹2(y− ψφ)k2

2+ µkφk1

où µ est un paramètre de régularisation fixé ou à estimer. Il contrôle le compromis entre erreurs d’approximation et parcimonie du modèle. Si la valeur de µ est trop petite, les données sont sur-estimées et si elle est trop grande, les données sont sous-estimées.

L’analyse spectrale et la poursuite de base ne nécessitent pas de description a priori des traceurs et sont, en principe, applicables à plusieurs types de radiotraceurs. Elles per-mettent de reconstruire des images paramétriques pour les macro-paramètres d’intérêt. Les images paramétriques sont des représentations de la distribution spatiale d’un pa-ramètre (la valeur dans un pixel/voxel correspond à la valeur d’un paramètre issu du modèle). Cependant, ce sont des modèles d’ajustement des prédictions aux données mesurées (les courbes activité-temps notées TAC pour Time Activity Curve). Elles nécessitent donc que les TAC soient peu bruitées. Par ailleurs, l’estimation robuste des paramètres nécessite beaucoup de données et donc un échantillonnage temporel fin. Ce qui est contradictoire en TEP. Un autre problème de ces méthodes est qu’elles nécessitent que le dictionnaire des fonctions puisse couvrir le spectre des cinétiques possibles. Le choix du nombre de fonctions de base est un choix difficile, guidé par un compromis entre précision et temps de calcul. Un autre problème dans la poursuite de base L₁ est le choix du paramètre µ. Dans [GGT+02], µ est choisi de sorte à minimiser l’erreur du LOOCV (leave-one-out cross-validation) sur un grand ensemble de valeurs.

Dans le document Modélisation stochastique de processus pharmaco-cinétiques, application à la reconstruction tomographique par émission de positrons (TEP) spatio-temporelle (Page 173-178)