Diversité des récepteurs dopaminergiques Classification des récepteurs dopaminergiques

Comme la plupart des neurotransmetteurs, la dopamine agit par l’intermédiaire de plu-sieurs types de récepteurs. Il s’agit tous de récepteurs métabotropiques, qui présentent des homologies de séquences, de structures et de fonctions. Ils sont codés par une famille de gènes qui ont subi des duplications suivies de pression sélective sur les gènes dupliqués (Vernier et al., 1995). Ainsi, les homologies de gènes soulignent la conservation des fonc-tions fondamentales de ces récepteurs. Les différences moléculaires et pharmacologiques entre les différents types de récepteurs reposent sur la survenue de mutations, larges ou

discrètes, qui ont entraîné des expressions tissulaires et des fonctions différentes entre les récepteurs correspondant (Callier et al., 2003).

Chez les Vertébrés, les récepteurs dopaminergiques appartiennent à deux classes de récepteurs métabotropiques. Ces classes ont été initialement définies par leur capacité à moduler l’activité de l’adénylate cyclase et la production d’AMPc (Adénosine MonoPhos-phate cyclique) dans les cellules (Kebabian and Calne, 1979). Alors que la classe des récep-teurs D1 stimule l’activité de l’adénylate cyclase, celle des réceprécep-teurs D2 inhibe au contraire cette activité. Les récepteurs de ces deux classes ont ensuite été différenciés par leurs propriétés pharmacologiques puis clonés, ce qui a révélé l’existence d’autres types de récepteurs de la même famille (Sokoloff and Schwartz, 1995; Missale et al., 1998). Chez les mammifères, la classe des récepteurs D1 comporte deux sous-types de ré-cepteurs : D1A (ou D1) et D1B (ou D5), et la classe des réré-cepteurs D2 comprend trois sous-types : D2, D3 et D4.

Il existe de nombreuses molécules pharmacologiques permettant de distinguer entre el-les el-les deux grandes familel-les de récepteurs D1 et D2. La dopamine possède une affinité micromolaire pour les récepteurs D1 et nanomolaire pour les récepteurs D2. D’autre part, le SCH-23390 est le prototype de l’antagoniste spécifique des récepteurs D1 et la famille des SKF (SKF-38393, SKF-81297, …) celui des agonistes D1. Pour la classe des récepteurs D2, le quinpirole représente un antagoniste classique alors que le raclopride et l’halopéridol sont des antagonistes spécifiques (Gingrich and Caron, 1993; Ogawa, 1995). La discrimination des autres sous-types de récepteurs est pharmacologiquement beaucoup plus difficile.

L’analyse de la séquence des récepteurs dopaminergiques les classe dans la grande mille des récepteurs couplés aux protéines G hétéromériques. Les membres de cette fa-mille sont caractérisés par la présence de sept hélices hydrophobes traversant la mem-brane plasmique. Si les segments transmembranaires sont bien conservés entre les récep-teurs des classes D1 et D2, les régions intra- et extra-cellulaires sont beaucoup plus varia-bles (Civelli et al., 1993) (Figure 37). Les récepteurs D1 possèdent une longue extrémité C-terminale cytoplasmique et une troisième boucle cytoplasmique courte. A l’opposé, les récepteurs D2 ont une extrémité C-terminale cytoplasmique très courte et une troisième boucle cytoplasmique très longue. Ces deux régions interviennent dans un certain nombre de régulations de l’activité du récepteur, la plus importante étant son couplage aux pro-téines G. Ce couplage est d’ailleurs un autre critère de distinction des récepteurs dopami-nergiques. En effet, les récepteurs D1 sont associés aux protéines Gα_s/Gα_olf alors que les récepteurs D2 sont couplés aux protéines Gαi/Gαo, modulant ainsi différemment les voies de signalisation intracellulaire (Callier et al., 2003).

Ainsi, mise à part leur affinité pour la dopamine, les récepteurs dopaminergiques de type D1 et D2 sont très différents.

Figure 37 : Structures comparées des récepteurs de la dopamine.

Les séquences en acides aminés représentées sont celles des récepteurs D1 et D2 humains. Les groupements glycosylés (CHO) et palmitoylés (lignes brisées) qui ancrent le récepteur à la mem-brane sont représentés. Schéma modifié d’après (Le Crom, 2000).

Distribution tissulaire des récepteurs dopaminergiques

Les récepteurs de type D1 et D2 sont présents dans toutes les aires cérébrales recevant des afférences dopaminergiques et leurs patterns d’expression se recoupent largement (Figure 38). Les récepteurs D1 (ou D1A) et D2 sont les plus abondants de leur classe respec-tive. La majorité des récepteurs D2 est située dans le striatum, le noyau accumbens et les tubercules olfactifs. Ils sont également présents dans la substance noire, où ils agissent en tant qu’auto-récepteurs sur les neurones dopaminergiques. Les récepteurs D1 sont majori-tairement présents dans le striatum, le noyau accumbens et les tubercules olfactifs. Le récepteur D5 est le récepteur de type D1 spécifique de l’hippocampe.

Dans le cortex, les récepteurs D1, D4 et D5 sont les plus abondants, bien que les autres sous-types de récepteurs y soient également exprimés, à de plus faibles niveaux. Dans le striatum, seuls les récepteurs D1, D2 et D3 sont exprimés. Les récepteurs D1 et D2 sont distribués de manière homogène à travers le noyau caudé, le putamen et le noyau bens (Figure 38). Les récepteurs D3 sont particulièrement enrichis dans le noyau accum-bens, avec des taux d’expression moyens dans le putamen ventral.

Figure 38 : Distribution de l’expression des gènes codant les cinq récepteurs dopaminergiques dans

le cerveau.

Les taux d’ARNm de chaque sous-type de récepteurs sont représentés selon leur niveau d’expression.

A : noyau accumbens ; C : noyau caudé ; P : putamen ; HPC : hippocampe ; ERC : cortex entorhinal ; Neo : neocortex ; SN : substance noire pars compacta ; ATV : aire tegmentale ventrale. D’après les ressources de l’université du Michigan, USA (http://www.umich.edu/).

Localisation cellulaire des récepteurs dopaminergiques

Les récepteurs de types D1 et D2 sont co-exprimés dans certaines régions comme le striatum, le bulbe olfactif et le noyau accumbens. Dans le striatum, les récepteurs D1 et D2 sont exprimés par les neurones efférents de type épineux de taille moyenne. Ils sont très rarement co-exprimés par un même neurone, les récepteurs D1 étant majoritairement exprimés par les neurones de projection de la voie directe (voie striato-nigrale) qui expri-ment égaleexpri-ment la substance P, et les récepteurs D2 par les neurones de projection de la voie indirecte (voie striato-pallidale) qui expriment également l’enképhaline (Surmeier et al., 1996).

Les récepteurs D1, tout comme les récepteurs D2, sont localisés sur les neurones post-synaptiques recevant de la dopamine. Par exemple, la localisation des récepteurs D1 en microscopie électronique sur les cellules pyramidales du cortex de primate montre qu’ils sont surtout présents sur les épines dendritiques (Smiley et al., 1994; Bergson et al., 1995). Dans le striatum, les récepteurs D1 et D2 sont également fortement concentrés sur

les dendrites et les épines dendritiques, et sont relativement peu présents au niveau du soma (Levey et al., 1993). L’étude précise de la localisation subcellulaire des récepteurs D1 et D2 dans le striatum montre que les récepteurs D1 sont situés au niveau de « la tête » et du « corps » des épines dendritiques, en dehors des synapses mais aussi en plus faibles proportions au niveau des synapses (Dumartin et al., 1998). Les récepteurs D2 ont une lo-calisation extra-synaptique, et sont positionnés au niveau du « cou » des épines dendriti-ques, contrairement aux récepteurs du glutamate par exemple qui sont situés sur « la tête » de ces épines (Yung and Bolam, 2000) (Figure 39). De même, dans le bulbe olfactif, les récepteurs D2 sont majoritairement localisés au niveau des parties distales des dendri-tes et sur les épines dendritiques (Levey et al., 1993; Yung et al., 1995).

Outre cette localisation post-synaptique classique, les récepteurs D2 sont également exprimés par les neurones dopaminergiques eux-mêmes, au niveau desquels ils agissent en tant qu’auto-récepteurs. Le récepteur D2 existe sous deux isoformes, générées par un épissage alternatif de la séquence qui correspond à un segment de 29 acides aminés dans la troisième boucle cytoplasmique. Des analyses en RT-PCR semi-quantitatives et en immu-nohistochimie ont montré que la forme courte de ce récepteur, appelée D2S, est majori-tairement localisée sur les corps cellulaires et les axones de projection des neurones do-paminergiques dans le mésencéphale et l’hypothalamus (Guivarc'h et al., 1995). Au contraire, la forme longue du récepteur D2, appelée D2L, est fortement exprimée dans les neurones du striatum et du noyau accumbens (Khan et al., 1998). Par conséquent, l’épissage alternatif du gène codant le récepteur D2 entraîne des localisations subcellulai-res différentes, l’isoforme D2S étant majoritairement pré-synaptique et l’isoforme D2L majoritairement post-synaptique.

Figure 39 : Organisation d’une « synapse » dopaminergique.

Bien que les terminaisons des neurones dopaminergiques ne forment pas de vraies synapses, elles sont apposées à proximité du « cou » des épines dendritiques dans de nombreuses structures céré-brales, telles que le striatum. La voie de biosynthèse de la dopamine est indiquée dans le neurone dopaminergique (TH : tyrosine hydroxylase, AAADC : aromatic amino acid decarboxylase), de même que le stockage de la dopamine dans des vésicules par l’intermédiaire du transporteur vésiculaire de monoamines (VMAT : vesicular monoamine transporter). Après avoir été libérée dans l’espace extracellulaire, la dopamine est rapidement recapturée par le transporteur de la dopamine (DAT : dopamine transporter). La dopamine agit également sur les récepteurs de type D1 (couplés aux pro-téines Gαs/Gαolf) et sur les récepteurs de type D2 (couplés aux protéines Gαo/Gαi). La localisation subcellulaire des récepteurs détermine les effets engendrés par l’activation de ces récepteurs. Les récepteurs D2 sont localisés à la fois au niveau des terminaisons dopaminergiques pré-synaptiques, où ils inhibent la libération de dopamine en diminuant l’activité calcique, et sur les neurones post-synaptiques, où ils activent entre autres des canaux potassiques. Les récepteurs D1 occupent une position post-synaptique, où ils activent l’adénylate cyclase (Ad Cyc). Ils peuvent être localisés soit à proximité de la synapse (principalement les récepteurs D1A), où ils peuvent interagir avec des récepteurs synaptiques tels que les récepteurs NMDA, soit à distance du site de libération de la do-pamine (pour les récepteurs D1B). D’après (Callier et al., 2003).

5.3. Régulation des voies de signalisation intracellulaire par les récepteurs