La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire qui se transmet selon un mode autosomique dominant. Elle concerne 6.000 malades en France, et plus de 12.000 personnes qui sont porteuses de la mutation et qui sont provisoirement in-demnes de signes cliniques. Les symptômes de cette maladie ne se déclarent le plus fré-quemment qu’entre 35 et 42 ans. Il s’agit de troubles moteurs de types mouvements anormaux (chorée), de déficits cognitifs et psychiatriques qui évoluent sans cesse au fil du temps. Il n’existe pas de thérapie permettant de stopper ni même de ralentir la progres-sion de la MH, qui conduit alors inexorablement à la mort des malades après 15 à 20 ans d’évolution.
L’origine moléculaire de la MH est connue depuis plus de 10 ans. Il s’agit d’une expan-sion de triplets CAG dans le gène IT15, qui se traduit en une répétition anormalement lon-gue de glutamines dans la partie N-terminale de la protéine huntingtine. La fonction de la huntingtine n’est toujours pas clairement définie, même si les connaissances sur ce sujet ne cessent de progresser. L’expansion de glutamines modifie la conformation de la hun-tingtine et lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de former des agrégats intra-neuronaux. Cette mutation la rend également toxique pour une certaine catégorie de cel-lules : les neurones GABAergiques du striatum (noyau caudé/putamen). Les processus pa-thophysiologiques de la MH restent incompris, et parmi les questions les plus intéressantes reste celle de la vulnérabilité spécifique des neurones striataux. En effet, pourquoi, alors que la huntingtine mutée est exprimée dans toutes les cellules de l’organisme, les neuro-nes GABAergiques du striatum sont-ils les plus vulnérables dans la MH ? Répondre à cette question pourrait permettre de soigner plus efficacement les malades atteints de MH, puisqu’à la fois l’évolution et la sévérité des symptômes sont directement corrélées au niveau d’atrophie du noyau caudé (Aylward et al., 2000).
Plusieurs mécanismes sont susceptibles d’être impliqués dans la vulnérabilité des neu-rones striataux. D’une part, la huntingtine mutée diminue la libération de BDNF dans les terminaisons cortico-striatales (Thompson, 2003; Gauthier et al., 2004). Recevant moins de BDNF, les neurones striataux sont plus vulnérables aux stress cellulaires. D’autre part, les neurones striataux reçoivent d’importantes afférences glutamatergiques, qui pourraient devenir excitotoxiques par un mécanisme qui n’a pas encore été clairement établi dans la MH. Enfin, le striatum est la structure cérébrale qui reçoit la plus grande innervation do-paminergique et la dopamine peut, dans certaines conditions, se révéler toxiques pour les neurones striataux. Nous avons ainsi choisi d’explorer le rôle que pouvait jouer la dopa-mine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée.
Les travaux effectués au cours de ma thèse nous ont permis de démontrer que la do-pamine a un double rôle à jouer dans la vulnérabilité des neurones striataux dans la MH (Charvin et al., 2005). D’une part, la dopamine produit des radicaux libres qui agissent en synergie avec la huntingtine mutée pour activer la voie de signalisation intracellulaire JNK/c-Jun. Ainsi, la dopamine renforce fortement, dans les neurones striataux, l’activation de cette voie pro-apoptotique qui peut être faiblement activée par la hunting-tine mutée seule (Garcia et al., 2004), dans toutes les cellules où elle est exprimée. D’autre part, en activant les récepteurs D2, la dopamine favorise la mort des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée, et favorise également la formation d’agrégats. Ainsi, l’expression des récepteurs D2 peut constituer un facteur de vulnérabilité à la pré-sence de la huntingtine mutée.
L’exploration de l’influence de la dopamine sur les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée et la dissection des voies moléculaires lui permettant d’assurer ses ef-fets nous ont permis d’identifier plusieurs cibles thérapeutiques prometteuses pour la MH. L’une de ces cibles est la production de radicaux libres par la dopamine, ou l’activation de la voie JNK/c-Jun. En effet, le blocage de l’un ou l’autre de ces événements est neuropro-tecteur pour les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée et recevant de la do-pamine, in vitro (Charvin et al., 2005). Le traitement avec un antioxydant, l’ascorbate, s’est déjà montré bénéfique sur les symptômes moteurs de souris transgéniques MH (les souris R6/2) (Rebec et al., 2003). L’inhibition de la voie JNK/c-Jun est quant à elle une stratégie thérapeutique de plus en plus étudiée pour soigner les maladies neurodégénéra-tives, telles que la maladie de Parkinson. Etre capable de cibler la forme de JNK (JNK1, JNK2 ou JNK3) qui est impliquée dans la mort des neurones striataux dans la MH permet-trait de s’affranchir d’effets secondaires indésirables, liés aux fonctions physiologiques des protéines JNK.
L’autre stratégie thérapeutique identifiée dans notre étude consiste à bloquer l’activation des récepteurs dopaminergiques de type D2 à un stade précoce de la maladie (Charvin et al., soumis). Nous proposons pour cela d’administrer aux patients MH qui se trouvent à un stade pré-symptomatique, un traitement avec le neuroleptique halopéridol, qui est un antagoniste très spécifique des récepteurs D2. Ce type de traitement est large-ment utilisé dans le cadre de la schizophrénie, et pourrait permettre de ralentir la pro-gression de la MH.
Enfin, pour contourner les effets secondaires qui sont liés au blocage des récepteurs D2, nous proposons de poursuivre l’analyse des mécanismes moléculaires qui font le lien entre la stimulation des récepteurs D2 et la mort des neurones striataux exprimant la hun-tingtine mutée. Nous avons pour cela ouvert plusieurs pistes de recherche, telles que
l’analyse de l’état d’activation de la voie ERK dans des modèles MH, de l’implication de l’endocytose des récepteurs D2, du rôle de la protéine ROCK et de la perturbation du cy-tosquelette.