6. STRATÉGIES DE DIAGNOSTIC ET DE DÉPISTAGE
6.1.2 Diagnostic prénatal
117 Seuls quelques auteurs ont suggéré d'utiliser ces échelles comme outils cliniques, pour sélectionner par exemple quels sujets ayant eu un test cytogénétique positif devraient subir un test moléculaire de contrôle (Gringras et Barnicoat, 1998).
En bref, la pratique courante de confirmation diagnostique du syndrome du X fragile par les tests moléculaires est une activité clinique correspondant globalement aux recommandations des associations médicales américaines et répondant à un besoin des familles concernées.
Même s'il s'agit d'une pratique répandue, les modalités varient d’un centre de référence à l’autre et selon l’expérience des spécialistes impliqués. Peu d'évaluations ont été rapportées à propos des conséquences des modalités de cette pratique. L'ensemble de l'expérience suggère tout de même que le syndrome reste sous-diagnostiqué et que le diagnostic s’effectue souvent tardivement, de sorte qu'une préoccupation majeure demeure d'identifier de manière précoce une plus grande proportion des sujets atteints. À cet égard, l'élargissement des indications du test est une avenue explorée par plusieurs auteurs mais dont l'efficacité est encore peu documentée. À cet élargissement des indications s'oppose, dans une certaine mesure, le recours à des critères de présélection.
6.1.2 Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal (DPN) ne constitue pas une stratégie en soi, mais s'intègre, tout comme le conseil génétique, à la pratique actuelle de dépistage familial en cascade suivant l'identification d'un sujet atteint. Le diagnostic prénatal peut aussi faire partie d'une stratégie plus proactive, soit de diagnostic et dépistage de sujets atteints, soit de dépistage de porteurs de la prémutation. Les techniques du DPN étant des techniques effractives et comportant un certain risque, il importe de déterminer préalablement le statut génotypique des parents et d’évaluer dans quelles circonstances le DPN est indiqué. Il est généralement admis que le diagnostic prénatal est indiqué lorsque la femme enceinte est reconnue porteuse de la mutation complète ou de la
prémutation118. Lorsque le père est porteur d’une prémutation, la pratique usuelle était de ne pas recourir au diagnostic prénatal, puisque aucune expansion en mutation complète n’avait été documentée dans ces circonstances. Cependant, la description récente119 de quelques cas de transmission paternelle d’une mutation complète pourrait venir bouleverser cette pratique. De plus amples recherches seront nécessaires pour quantifier ce risque de transmission et, si possible, en préciser les circonstances.
Le diagnostic prénatal est réalisé à l’aide du test moléculaire sur cellules fœtales recueillies par
118 Pour rappel, la probabilité qu’une femme porteuse de la mutation complète transmette cette mutation est de 50 % à chaque grossesse. Dans le cas d’une prémutation, il faut de plus tenir compte de la probabilité que celle-ci se transforme en mutation complète, probabilité qui croît avec la taille de la prémutation. Une meilleure connaissance de l’instabilité méiotique des allèles prémutés permettrait d’estimer de façon plus précise le risque d’expansion de ces allèles en mutations complètes et donc le risque pour chaque femme d’avoir un enfant atteint du syndrome. En attendant, on considère que le risque de transmettre une mutation complète à sa descendance justifie le recours au diagnostic prénatal pour toute femme avec une prémutation (Rousseau et al., 1994), étant donné que même pour les allèles ne comportant que 60 à 69 triplets le risque d’expansion n’est pas négligeable.
119 Trois cas de transmission d'une mutation complète par un homme normal transmetteur ont été rapportés dans la littérature sous forme de résumés (Brown et al., 1995;
Ventura et al., 1999; Lazarou et al., 1999). De plus, Bridge rapporte la transmission père-fille d’une mutation complète chez trois hommes normaux transmetteurs non apparentés, porteurs d’une prémutation (Bridge et al., 1999; Peter Bridge, Alberta Children’s Hospital, communication personnelle, 2000). Quel que soit le mécanisme en cause (Brown et al. (1995) rapportaient l’existence d’une mosaïque allélique au niveau du cortex cérébral), la description de transmissions de mutations complètes par des hommes apparemment sains et porteurs de prémutations modifie les données de risque présidant au conseil génétique et soulève la question de la pertinence du diagnostic prénatal pour les couples dont l’homme est porteur d’une prémutation.
biopsie chorionique ou amniocentèse. Le protocole du test moléculaire est légèrement plus complexe que pour les analyses sur cellules sanguines (voir section 3.4.3). Par rapport à l’amniocentèse, la biopsie chorionique a l’avan-tage de permettre un diagnostic plus précoce (10e-12e semaine de gestation), mais le prélèvement peut être contaminé par des cellules maternelles ce qui complique l’interprétation des résultats (Maddalena et al., 1994). De surcroît, le processus de méthylation ne semble pas toujours achevé autour de la 10e semaine de gestation de sorte que, parfois, le statut de méthylation du gène ne peut pas être établi avec certitude, compromettant de ce fait la distinction entre les prémutations de grande taille et les mutations complètes. En cas de résultats non concluants, l’amniocentèse est indiquée pour vérifier le statut de méthylation du gène. Cette possibilité doit être évoquée lorsque la biopsie chorionique est proposée aux couples concernés.
Dans le cadre du dépistage prénatal pour le syndrome du X fragile, la principale difficulté du conseil génétique provient du fait qu’avec les tests et les connaissances actuelles il s’avère impossible de prédire la présence et la sévérité de l'atteinte intellectuelle chez les fœtus féminins porteurs d’une mutation complète. Le risque de retard mental pour ces fœtus s’élève à environ 55 %, ce qui rend la prise de décision sur la poursuite ou l’interruption de la grossesse fort complexe120. La décision des couples de poursuivre ou non une grossesse repose sur différents facteurs allant de la gravité de la pathologie à la qualité de vie projetée pour
120 Avant la mise au point du test moléculaire, les parents étaient confrontés à un dilemme similaire. En effet, on estimait qu'environ un tiers des filles présentaient des manifestations de retard mental, alors même que le test cytogénétique était peu fiable pour les filles.
l’enfant, pour eux-mêmes et pour leur famille.
Selon leurs antécédents personnels et culturels et l’expérience qu’ils ont de la maladie dans leur famille121, les couples concernés n’évalueront pas tous la situation de la même manière. Il faut leur permettre de prendre leur décision de la façon la plus éclairée possible et sans aucune contrainte, que cette décision soit en faveur de l’interruption ou de la poursuite de la grossesse. Il va donc sans dire que la dimension privée de ces décisions appelle à une attitude non directive vis-à-vis des choix reproductifs des couples qui consultent.
Toutefois, l’expérience pratique montre qu’une majorité de couples confrontés à cette situation vont opter pour l’interruption de la grossesse en cours. Murray et al. (1997) ont recensé 47 diagnostics prénatals identifiant une mutation complète chez un fœtus féminin dans 7 études publiées. Parmi ceux dont l’issue était spécifiée, les parents ont opté pour l’interruption de grossesse dans 64 % (27/42) des cas122.
D'autres résultats du dépistage prénatal peuvent poser des difficultés pour le conseil génétique.
Alors que le potentiel intellectuel des fœtus porteurs de mosaïques alléliques ou de méthylation pourrait être, en moyenne, moins
121 L’étude de Curtis et al (1994) a montré que le processus de prise de décision en matière de choix reproductif n’était pas uniquement influencé par l’ampleur du risque attribué. L’expérience d’avoir un enfant atteint était aussi un élément important. En effet, des entretiens auprès de ces femmes ont révélé que l’obtention de plus d’informations au sujet des problèmes de comportement associés au syndrome du X fragile aurait aidé à mieux éclairer la décision d’avoir ou non d’autres enfants atteints (souvent un deuxième enfant est désiré avant que ne se manifestent ces problèmes chez le premier).
122 Pour ce qui est des publications plus récentes, signalons que, dans l’étude de Ryynänen et al. (1999), la grossesse a été poursuivie dans les deux cas de fœtus féminins porteurs d’une mutation complète, tandis que, dans l’étude de Pesso et al. (2000), les parents des cinq fœtus féminins porteurs d’une mutation complète ont eu recours à l’interruption de grossesse.
limité que celui des porteurs d’une mutation complète, la majorité souffrent tout de même d’un retard mental. Une meilleure connaissance de la corrélation phénotype/génotype permettra peut-être à l’avenir aux généticiens de raffiner l’information à transmettre aux parents. Enfin, la découverte d’une prémutation ne comporte pas de conséquences cliniques pour le fœtus lui-même et n’influence généralement pas le cours de la grossesse. Par contre, cette information sera utile ultérieurement et devra donc être communiquée au sujet concerné au moment opportun, ce qui soulève, une fois de plus, des questions éthiques et organisationnelles quant à la gestion de cette information.
Récapitulatif
Le diagnostic prénatal pour le syndrome du X fragile est une pratique intégrée à l’approche familiale et balisée par des lignes directrices (ACMG, 1994 ; ACOG, 1996), mais qui pourrait également s'insérer dans d'autres types de stratégies. Si un progrès considérable a été réalisé grâce aux tests moléculaires, le diagnostic génotypique comportant moins d'erreurs que l'analyse cytogénétique, la pratique du dépistage prénatal reste tributaire des incertitudes rési-duelles concernant l'expression phénotypique du syndrome. Il s’agit d’une forme de diagnostic délicate et complexe, tant du point de vue de la réalisation et de l’interprétation des tests, que du point de vue des décisions qui en découlent pour les couples concernés. Les recherches qui se poursuivent sur les mécanismes sous-jacents à l’expression phénotypique déboucheront pro-bablement sur un raffinement du pronostic. Pour l'instant, le dilemme principal associé au dépistage prénatal résulte du fait de ne pas pouvoir se prononcer quant à la sévérité du phénotype des fœtus féminins porteurs de la mutation complète. Le diagnostic prénatal doit
donc s’effectuer dans le cadre d’un conseil génétique donné par une équipe expérimentée en la matière. Pour étayer l'acceptabilité du dépistage prénatal et fournir aux conseillers en génétique des outils afin de mieux cerner les besoins d'information et de support des person-nes concernées, il serait souhaitable que l’impact psychosocial du diagnostic prénatal soit également mieux documenté.
6.1.3 Diagnostic et dépistage proactif auprès