Les problématiques que suscite la médecine génétique sont nombreuses et complexes, en particulier celles qui concernent le transfert des connaissances de la recherche vers de nouvelles applications cliniques. Afin d’examiner cette question, l’Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé a constitué une équipe de recherche ainsi qu’un comité pluridisciplinaire pouvant l’éclairer sur les grands problèmes que soulève la technologie génétique dans le cadre de la planification des soins de santé. Ce comité, dont le rôle est essentiellement d’informer et d’orienter les travaux de l’équipe de recherche, avait pour mandat d’aider à préciser quels aspects de ces développements devraient être soumis à l’analyse, quels critères devraient régir l’évaluation des programmes de dépistage génétique et quelles stratégies de recherches seraient appropriées.
Nous nous sommes intéressés plus particulièrement aux technologies génétiques issues de la biologie moléculaire qui a rendu disponible ces dernières années un nombre accru de tests diagnostiques et prénataux. Ces tests, d’abord offerts dans un cadre de recherche, finissent par trouver leur application clinique, plus ou moins rapidement. Ces transferts constituent parfois une zone grise échappant à toute évaluation proactive (a priori), exercice souhaitable pour guider une implantation réussie dans le cadre global du système de santé.
Nous avons déjà retenu et évalué, parmi les pathologies pour lesquelles la génétique moléculaire permet un changement de la pratique médicale, les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker, la myotonie de Steinert et la tyrosinémie héréditaire de type I. En
utilisant des critères de priorité basés sur la gravité de la maladie, sa fréquence et la fiabilité des tests ainsi que sur la disponibilité des mesures préventives, nous avons identifié une quatrième maladie monogénique, soit le syndrome du X fragile.
Ce syndrome est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire et la seconde cause de retard mental après le syndrome de Down. Ce syndrome a été identifié dans plus du tiers des familles chez qui on retrouve un retard mental lié au chromosome X. Le retard mental est la caractéristique la plus marquante du syndrome, mais les manifestations associées au syndrome sont variables selon les individus et apparaissent graduellement avec l’âge. Aucun signe n'étant pathognomonique et les signes les plus typiques (dysmorphie faciale et macro-orchidie) s'exprimant tardivement, le diagnostic précoce est difficile à réaliser sur le plan clinique. Cette maladie monogénique présente un mode de transmission particulier : liée à X mais dominante avec une pénétrance variable. Elle touche les deux sexes, mais les garçons sont généralement plus sévèrement atteints que les filles. Aussi bien les femmes que les hommes peuvent être des porteurs asymptomatiques du gène muté et sont alors susceptibles de transmettre le syndrome à leur descendance.
L’identification du gène responsable du syndrome du X fragile, le gène FMR1, en 1991 et la caractérisation du type de mutation qui y est associée représentent une avancée majeure pour la compréhension de la transmission héréditaire de cette maladie. On a aussi pu mettre au point un test d’analyse moléculaire qui établit clairement le diagnostic chez les individus
symptomatiques, identifie les individus à risque de transmettre le syndrome et, en précisant le type de mutation, permet une estimation plus adéquate des risques de transmission du syndrome chez les apparentés d’un sujet atteint.
Ces développements ont contribué de manière importante au conseil génétique des familles touchées par le syndrome, rassurant les uns et permettant aux autres de prendre leurs décisions reproductives en connaissance de cause.
La présente monographie apporte un éclairage sur l’état des connaissances concernant les analyses génotypiques des individus touchés par le syndrome et le dépistage des porteurs sains ainsi que sur l’opportunité de développer un tel service dans le cadre de notre système de santé.
Elle comporte une section sur la présentation de la maladie, sa prise en charge et ses aspects génétiques. Une autre section approfondit l’impact sur le conseil génétique, examine les indications diagnostiques et décrit les protocoles de diagnostic moléculaire. Les stratégies de diagnostic et surtout de dépistage des porteurs sains dans la famille et parmi les femmes enceintes ou en âge de procréer sont discutées.
Les autres sections
portent sur la performance des tests, le contexte québécois et les nombreux enjeux sociaux et éthiques entourant l’identification du syndrome, les interventions professionnelles ainsi que la planification et l’organisation des services. Pour une lecture plus approfondie notamment des aspects techniques ou portant sur l’organisation des services de rééducation et réadaptation et des services éducatifs, on peut se référer aux annexes.
L’essentiel de ce travail est basé sur une revue fouillée de la littérature depuis 1991, effectuée à l’aide de Medline et complétée par l’examen des références citées. Quant à l’examen du contexte régional, il repose sur l’étude d’articles et de rapports de recherche sur les conditions de vie des personnes présentant une déficience intellectuelle, des politiques en matière de services qui leur sont destinés, de publications des associations de parents, ainsi que sur des entrevues avec des informateurs clés.
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ...i REMERCIEMENTS... xi AVANT-PROPOS... xv TABLE DES MATIÈRES... xvii LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES... xxi 1. SYNDROME DU X FRAGILE... 1 1.1 PRÉSENTATION DU SYNDROME... 1 1.2 ÉPIDÉMIOLOGIE... 2 1.3 DESCRIPTION CLINIQUE... 3 1.3.1 Troubles cognitifs... 5 1.3.2 Signes physiques... 7 1.3.3 Troubles comportementaux... 6 1.4 DIAGNOSTIC... 10 1.5 PRISE EN CHARGE MÉDICALE ET SOCIALE... 10 2. ASPECTS GÉNÉTIQUES DU SYNDROME ... 15 2.1 LE GÈNE FMR1... 15 2.2 LES MUTATIONS DYNAMIQUES... 16 2.3 LE PRODUIT DU GÈNE... 16 2.4 CORRÉLATION PHÉNOTYPE/GÉNOTYPE... 18 2.5 LA STABILITÉ MÉIOTIQUE DES ALLÈLES... 22 2.6 RÉCAPITULATIF... 24 3. LES CONTRIBUTIONS DE LA GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE ... 27 3.1 LA CONTRIBUTION DE LA GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE À LA COMPRÉHENSION DU MODE DE TRANSMISSION HÉRÉDITAIRE
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3.2 LA CONTRIBUTION DE L'ANALYSE MOLÉCULAIRE AU CONSEIL GÉNÉTIQUE... 28 3.2.1 L'approche de la génétique médicale et l'encadrement des pratiques ... 23 3.2.2 Le conseil génétique des membres d'une famille touchée par le syndrome... 24 3.2.3 Le conseil génétique des couples à risque faible... 26 3.2.4 Les problèmes résiduels ... 26 3.2.5 Récapitulatif ... 34 3.3 LES INDICATIONS DIAGNOSTIQUES... 35 3.3.1 Les lignes directrices ... 35 3.3.2 Le bilan diagnostique pour retard de développement ou retard mental... 35 3.3.3 L’élargissement des indications ... 36 3.3.4 Les échelles de présélection ... 37 3.3.5 Prémutations et ménopause prématurée ... 38 3.3.6 Récapitulatif ... 39 3.4 LES PROTOCOLES DE DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE... 39 3.4.1 La méthode de référence ... 40 3.4.2 Les méthodes alternatives... 41 3.4.3 Le diagnostic prénatal... 43
4. PERFORMANCE DES ANALYSES MOLÉCULAIRES... 46 4.1 VALIDITÉ CLINIQUE... 46 4.2 VALIDITÉ ANALYTIQUE... 47 5. CONTEXTE QUÉBÉCOIS ... 51 5.1 PRÉVALENCE... 51 5.2 ORGANISATION DES SERVICES DE LABORATOIRE... 54
5.2.1 Bilan des activités du laboratoire du Service de biochimie du pavillon Saint-François d’Assise du Centre hospitalier universitaire de Québec (CHUQ)... 55 5.2.2 Bilan des activités du laboratoire de biologie moléculaire de l’Hôpital Sainte-Justine... 57 5.2.3 Prévision de la demande de tests ... 57 5.2.4 Récapitulatif... 59 5.3 ORGANISATION DES SERVICES CLINIQUES... 60 5.4 ORGANISATION DES SERVICES DE RÉÉDUCATIONET D’ADAPTATION SOCIALE... 63 5.5 ORGANISATION DES SERVICES ÉDUCATIFS... 68 5.6 DISCUSSION... 72 6. STRATÉGIES DE DIAGNOSTIC ET DE DÉPISTAGE ... 80 6.1 STRATÉGIES DE DIAGNOSTIC ET DE DÉPISTAGE DES INDIVIDUS ATTEINTS... 82 6.1.1 Pratique clinique actuelle du diagnostic ... 83 6.1.2 Diagnostic prénatal ... 85 6.1.3 Diagnostic et dépistage proactif auprès de populations à risque élevé ... 88 6.1.4 Dépistage néonatal ... 92 6.2 STRATÉGIES DE DÉPISTAGE DES INDIVIDUS PORTEURS... 95 6.2.1 Dépistage familial en cascade... 95 6.2.2 Dépistage chez les femmes avec une histoire familiale de retard mental ou d’autres signes d’appel ... 99 6.2.3 Dépistage chez les femmes enceintes ...100 6.2.4 Dépistage préconceptionnel chez toutes les femmes en âge de procréer ...102 6.3 DISCUSSION...103 6.3.1 Dépistage auprès de populations à risque faible ... 91 6.3.2 Dépistage proactif de populations à risque élevé avec dépistage familial en cascade ...107 6.3.3 Pratique clinique à la demande avec dépistage familial en cascade ...109 6.4 CONCLUSION...111 7. ASPECTS ÉTHIQUES ET SOCIAUX ...114 7.1 DIMENSIONS SOCIOÉTHIQUES ENTOURANT L’IDENTIFICATION DU SYNDROME...114 7.1.1 Les impacts de l’identification du syndrome...114 7.1.2 La dissémination des informations au sein des familles ...116 7.1.3 Les impacts de la prise en charge des sujets atteints ...117 7.1.4 Recours au diagnostic prénatal et attitudes face à l’avortement d’un fœtus atteint ...117 7.1.5 Les attitudes face au dépistage et à la communication d’un statut de porteur chez les enfants...118 7.1.6 Les problèmes de stigmatisation et de discrimination...119 7.2 DIMENSIONS SOCIOÉTHIQUES DES INTERVENTIONS PROFESSIONNELLES...122 7.3 DIMENSIONS SOCIOÉTHIQUES DE LA PLANIFICATION ET DE L’ORGANISATION DES SERVICES...124 8. CONCLUSION...129 ANNEXE I : ÉVOLUTION ET ÉTAT ACTUEL DES CONNAISSANCES DÉRIVÉES DE LA GÉNÉTIQUE ....119 ANNEXE II : ASPECTS TECHNIQUES ...123 II.1 CYTOGÉNÉTIQUE...125 II.2 MÉTHODE DE SOUTHERN...128
II.3 MÉTHODE DE LA PCR ...130 II.4 ANALYSES IMMUNOCYTOCHIMIQUES DE LA PROTÉINE FMRP...135 II.5 SOMMAIRE...136 ANNEXE III : LIGNES DIRECTRICES DE L’ACMG ET DE L’ACOG...139 ANNEXE IV : ORGANISATION DES SERVICES DE RÉÉDUCATION ET D’ADAPTATION SOCIALE...143 IV.1 DES ORIENTATIONS ET DES POLITIQUES EN MATIÈRE D’INTÉGRATION SOCIALE...145 IV.2 LES CENTRES DE RÉADAPTATION...146 IV.3 LES AUTRES SECTEURS IMPLIQUÉS...147 ANNEXE V : ORGANISATION DES SERVICES ÉDUCATIFS ...149 V.1 LE CONTEXTE LÉGISLATIF...151 V.2 DES ORIENTATIONS ET DES POLITIQUES EN MATIÈRE D’INTÉGRATION SCOLAIRE...152 V.3 LES LIEUX DE SCOLARISATION DES EHDAA ...154 ANNEXE VI : STRATÉGIES DE DIAGNOSTIC ET DÉPISTAGE PROACTIF AUPRÈS DE POPULATIONS À
RISQUE ÉLEVÉ...159 RÉFÉRENCES ...167