Des précurseurs adipeux présentant une différence temporelle

Les récentes études nous poussent à croire que les mécanismes régulateurs à l’origine de la mise en place du tissu adipeux lors du développement diffèrent de ceux présents plus tardivement à l’âge adulte. En utilisant différentes méthodes qui permettent de tracer le devenir de cellules adipeuses ou murales, ou de bloquer la différenciation adipocytaire, l’équipe de Jonathan Graff a mis en évidence deux types de précurseurs adipeux. Pour cela, le modèle Adipotrack, ou des systèmes sous le promoteur SMA (SMA-cre- ERT2), ou inducibles PPARγflox/flox ont été utilisés [408]. Les premiers, les précurseurs adipeux qualifiés de « développementaux », sont à l’origine du dépôt adipeux naissant (organogenèse), et les seconds, les précurseurs dits « adultes », repeuplent la population adipeuse adulte lors du renouvellement adipocytaire (homéostasie). Les deux types de progéniteurs adipeux expriment PPARγ et des marqueurs comme CD34+, SCA1+, CD24+ et PDGFRα+. Cependant, d’importantes distinctions existent d’un point de vue micro- anatomique, fonctionnel, morphogénétique et moléculaire. Par exemple, les progéniteurs adultes se détectent en position périvasculaire et expriment des marqueurs muraux comme αSMA, NG2, PDGFRβ ou des marqueurs vasculogènes comme VEGFA mais pas les développementaux. Il en est de même pour des propriétés comme la croissance vasculaire et la motilité qui sont plus actives pour les progéniteurs adultes que développementaux. Ces deux types précurseurs adipeux ont différents modes de spécification aussi bien spatial que temporel. En effet, ces progéniteurs sont issus de lignées différentes : les adultes proviennent de lignées murales SMA+ ce qui n’est pas le cas pour les développementaux. Puis, leur mise en place se fait durant la phase embryonnaire mais deux phases de génération d’adipocytes sont clairement identifiées : les précurseurs adipeux adultes se spécialisent très tôt dans le développement embryonnaire apparaissant avant les précurseurs développementaux (E10.5 près de structures neurectodermique) [408].

L’étude de Hong et collaborateurs ajoute un autre argument au fait que les préadipocytes embryonnaires diffèrent des adultes par leurs caractéristiques et leur origine. Chez l’embryon (E18.5), ce groupe identifie des populations de précurseurs adipeux prolifératifs dispersés en grappes le long des

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vaisseaux, exprimant des marqueurs préadipeux comme CD24, CD29 et PDGFRα ainsi qu’à la périlipine et l’adiponectine. Le modèle Adiponectine-cre est ainsi utilisé afin d’étudier ces précurseurs adipeux en cours de développement et les identifie dans le dépôt inguinal seulement. Chez l’adulte, les précurseurs adipeux isolés de la SVF s’avèrent négatifs pour les marqueurs adiponectine et périlipine. En effet, dès la naissance, l’expression de la périlipine et de l’adiponectine est restreinte aux adipocytes matures [613, 637]. La comparaison entre ces précurseurs embryonnaires à E18.5 périlipine+ et les préadipocytes adultes isolés de la SVF présente des caractéristiques différentes. On peut citer : un nombre plus élevé de progéniteurs stromaux mais moins de marqueurs prolifératifs pour les précurseurs embryonnaires, des différences dans l’expression de marqueurs de cellules souches (CD24, CD29, CD34 et PDGFRα), et enfin seulement une petite partie des préadipocytes embryonnaires expriment le marqueur de cellules murales PDGFRβ+ contrairement aux adultes. Ces résultats soulignent donc bien l’existence de plusieurs types de progéniteurs adipeux selon l’âge du dépôt adipeux.

Han et collaborateurs soulignent également des propriétés différentes entre des préadipocytes issus de souris en développement ou adulte. Ce groupe a montré que les cellules de la SVF isolées de TAB viscéral à P4 ou chez l’adulte ont des capacités de prolifération (facteur 1.5) et adipogéniques différentes ce qui n’est pas le cas pour leur capacité ostéogénique ou chondrogénique. Il précise aussi que les cellules issues de la SVF à P4 ou adulte diffèrent dans l’expression de marqueurs de surface CD24, SCA1 mais pas CD34 et CD29 [129]. Ce résultat soutient la présence de précurseurs possédant des caractéristiques différentes selon le stade de développement du dépôt duquel ils sont issus.

Ces résultats mettent clairement en évidence l’existence de progéniteurs adipeux développementaux et adultes qui diffèrent par plusieurs aspects. Des études visant à manipuler ces deux types de progéniteurs aideraient à clarifier leur origine, leur développement et leur fonctionnement notamment en lien avec la formation et l’expansion du dépôt adipeux afin d’envisager une solution pour faire face à l’épidémie d’obésité aussi bien infantile qu’adulte.

6.1.2. Deux types de précurseurs adipeux avec des modes de fonctionnement différents

Jeffery et collaborateurs avancent aussi une catégorisation des précurseurs adipeux en différents types en se basant sur leur fonctionnement. Ainsi, ils distinguent une adipogenèse développementale indépendante de la voie AKT2 et une adipogenèse obésogénique qui en dépendrait [475, 684]. Dans un premier temps, ce groupe a montré que dans le TAB viscéral (TABv) de souris mâles, la prolifération des précurseurs adipeux (PA) apparaît quelques jours seulement suivant un régime riche en graisse. Ainsi, cette rapide activation des précurseurs adipeux suggère que l'homéostasie cellulaire du TAB est étroitement liée à la détection des nutriments. Or, une des voies impliquées dans la détection des nutriments est la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K) –AKT, dont les isoformes principaux sont AKT1 et 2, AKT1 favorisant la

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croissance de nombreux tissus et AKT2 régulant les flux métaboliques au sein du foie, des muscles et du tissu adipeux. Ainsi, après avoir validé qu’AKT était bien phosphorylée dans le TAB viscéral après quelques jours de régime riche en graisse, ils discriminent que seule phospho-AKT2 est activée suivant cette prolifération. De plus, l’utilisation d’un inhibiteur de PI3K bloque la prolifération des précurseurs adipeux ce qui indique que la voie PI3K est nécessaire pour induire leur activation. Puis, AKT2 a été étudié grâce à plusieurs modèles de souris transgéniques soit en cours de développement ou soit chez l’adulte dans des conditions obésogènes. Ces études montrent que la sous-expression d’AKT2 n’a pas d’effet sur le développement du tissu adipeux des souriceaux alors que suite à une contrainte de régime (régime riche en graisse ou hyperphagie) une réduction de la prolifération des précurseurs adipeux est notée dans le TAB viscéral des souris sous exprimant AKT2. Ainsi la régulation de l’adipogenèse développementale et obésogène se fait par des mécanismes moléculaires distincts.

Wang et collaborateurs complémentent cette caractéristique en montrant que l’adipogenèse conduisant aux adipocytes blancs chez l’adulte utilise différents mécanismes que celle se déroulant durant le développement embryonnaire ou bien que celle donnant des adipocytes beiges. En utilisant le modèle de souris sous le promoteur à l’adiponectine et induisant une sous-expression de CEBPα en présence de doxycycline (Ad-rtTA, TRE-cre, CEBPflox/flox), une dépendance à CEBPα s’est révélée positive pour le processus adipogénique présent chez l’adulte lors de la régénération du tissu adipeux, de l’adipogenèse dans le muscle, et de l’expansion du tissu adipeux suite à un environnement obésogène (régime riche en graisse, déficience en leptine). En revanche, un mécanisme indépendant de CEBPα est observé lors de la formation d’adipocytes beiges par induction au froid et lors de la formation embryonnaire d’adipocytes. Ainsi les précurseurs adipeux donnant lieu aux adipocytes durant l’embryogenèse diffèrent de ceux formant les adipocytes chez l’adulte du moins au niveau de la dépendance à CEBPα. PPARγ est par contre nécessaire dans toutes les conditions qui nécessitent de l’adipogenèse chez l’adulte et l’embryon [184].

6.2. Caractérisation de la prolifération des précurseurs adipeux dans un