La détection des virus par les PRRs

Tous les virus sont composés d'acides nucléiques, aussi bien ADNs que ARNs, et d'une capside, coquille protéique qui entoure le génome viral. Beaucoup de virus sont aussi entourés d'une enveloppe de phospholipides qui contient des glycoprotéines virales. Ces composants constituent les principaux PAMPs viraux reconnus par les PRRs [35].

De fait, une des conséquences des infections virales est l'introduction de nucléotides ARNs et/ou ADNs dans l'endosome et le cytoplasme (fîgure 11) [75;90]. Ces nucléotides viraux sont détectés par les cellules non-immunes infectées aussi bien que par les cellules du système immunitaire inné, telles que les macrophages et les cellules dendritiques. En effet, ces cellules vont rapidement déclencher une réponse anti-virale en produisant des IFNs de type 1 et des cytokines pro­ inflammatoires [91;92j. Les IFNs de type 1 induisent l'apoptose des cellules infectées et la résistance cellulaire à l'infection virale, en plus de l'activation des cellules NK (Natural Killer ; cellules cytotoxiques appartenant au système immunitaire inné) (figure 12) [93] et des cellules T. Par conséquent, les IFNs jouent un rôle crucial dans la réponse anti-virale innée, mais aussi dans l'activation du système immunitaire adaptatif [91].

Les nucléotides issus des virus sont reconnus par les RLHs et les TLRs [91]. La contribution respective de ces deux familles de PRRs varie en fonction de la voie d'infection du virus au niveau cellulaire (fîgure 13). De fait, les TLRs ne sont pas capables de détecter des virus localisés dans le cytoplasme. Ces derniers sont alors reconnus par les récepteurs RLHs (RIG-1 et MDA5) (figure 13) [91].

Globalement, il existe quatre classes de PAMPs viraux identifiés à ce Jour : l'ARN double brin, l'ARN simple brin, les séquences CpG non-méthylées et les glycoprotéines de l'enveloppe virale (table III) [35].

Les virus se répliquent dans les cellules infectées en utilisant la machinerie cellulaire de l'hôte. Pour ce faire, bon nombre d'entre eux produisent de l'ARN double brin dans le cytoplasme cellulaire (figure 11) [91]. Le TLR3 fut le premier récepteur d'ARN double brin identifié [15]. Par exemple, l'implication du TLRS dans la détection de virus fut démontrée in vitro sur des cultures de DCs

Cyteplatmle viral Viral proMn EfMloaofmMyaoaofne vkal RNA racognHIon racognllion fMidaic acM racognition

Ctfrvrt OpMon «1 krvntnologr DNA IPS-1

Figure 13 : Les PRRs détectent la présence de produits viraux selon leur localisation. (Image provenant de la référence n°90).

Convantlonal DC

Proktflammatory tVp*i Frolnflammatory I 1 eytokinaa IFN» oytokiriM I

Figure 14 : Détection des virus par le TLR3 et les RLHs. (Image provenant de la référence n°3).

(Dendritic Cells) conventionnelles ou de cellules épithéliales (figure 14) [35]. En accord avec les données in vitro, des souris TLR3'^‘ produisent moins d'IFNs de type I suite à une infection par le virus MCMV (Murine CytoMegaloVirus) comparé aux souris WT (Wild Type, sauvage, ou non-muté) [94]. Cependant, de manière surprenante, le TLR3 n'est pas impliqué dans la recotmaissance de nombreux virus alors que ceux-ci produisent des ARNs doubles brins. C'est pourquoi le rôle du TLR3 in vivo

reste controversé [95;96[. De fait, non seulement le TLR3 ne permet pas la détection d'une série de virus in vivo, mais en plus, une infection par le WNV (West Nile Virus), le Phlebovirus, ou le virus de l'influenza est moins délétère pour les souris TLR3'^‘ que pour les souris WT [97-99]. En effet, malgré que ces virus soient à ARN simple brin, ils produisent des ARNs doubles brins lors de leur cycle de réplication et devraient logiquement être reconnus par le TLR3, puis éliminés. Contre toute attente, il semblerait que ces virus prennent plutôt avantages de la réponse inflammatoire induite par le TLR3. Le rôle de ce récepteur in vivo demande donc de nouvelles investigations ]3;35[.

Beaucoup de cellules infectées produisent des IFNs de type I indépendamment du TLR3. En effet, de nombreux virus restent localisés dans le cytoplasme de la cellule infectée et ne se retrouvent donc jamais dans l'endosome. Dans ce cas, ce sont les récepteurs RLHs, RIG-1 et MDA5, qui détectent ces ARNs viraux présents dans le milieu intracytoplasmique (figure 14). Leur reconnaissance, in vivo, par les récepteurs RLHs joue un rôle important dans les défenses de l'hôte contre l'infection virale ]27;32;100[. Par exemple, les souris RIG-T^' sont plus susceptibles à une infection par le VSV (Vesicular Stomatits Virus) et les souris MDA5’^’ sont plus susceptibles au EMCV (EncephaloMyoCarditis Virus), comparé aux souris WT [91].

Un autre acteur incontournable de la réponse anti-virale est la cellule pDC (plasmacytoid Dendritic Cell). Les pDCs sont connues pour leur production importante d'IFNs de type I lors d'une infection virale [3;30;91[. Elles expriment fortement le TLR7 (qui reconnaît l'ARN simple brin) et le TLR9 (qui est activé par l'ADN présentant des motifs CpG non méthylés) (figure 15) mais pas le TLR3 [101-103]. In vitro, plusieurs virus (HSV (Herpes Simplex Virus)-1, MCMV, etc.) activent les pDCs [94; 101-103]. Encore une fois, les choses se compliquent in vivo. Par exemple, une infection par le MCMV est aggravée en absence de TLR9, alors que ce TLR n'a pas d'importance lors d'une infection locale par le HSV-1 [94;104;105]. Mais globalement, il semblerait que le TLR7 et le TLR9, portés par les pDCs, jouent un rôle in vivo, qui, toutefois, dépendrait du virus et de la voie d'infection.

Pour terminer, les glycoprotéines virales permettent également la détection des virus. Par exemple, l'activation du TLR4 par la protéine F du RSV (Respiratory Syncytial Virus) limite la réplication de ce virus in vivo [106]. Un second exemple est l'activation du TLR2 par toute une série

ProInfUmmitoiy Typ* I cytokinw |pNt

Figure 15 : Détection des virus par le TLR7 et le TLR9 portés par les pDCs. (Image provenant de la référence n°91).

-14-de protéines virales. Cependant, l'activation du TLR2 et/ou du TLR4 par un virus induit préférentiellement la production de cytokines pro-inflammatoires plutôt que des IFNs de type I. Par conséquent, cette détection aboutit majoritairement à de l'inflammation plutôt qu'à une réponse anti­ virale efficace [3].

MyD88 e 9 )S 3S 86 1801^ m 235 & a., ^„

H 1

I lll

]

Figure 16 : Représentation schématique des cinq molécules adaptatrices associées aux récepteurs TLRs. (Image provenant de la référence n°108).

«.-IR TUM-TLR2

or TUS or TU2-TU6 TUU TLR4

TLR7TLR8 OfTU9

SARM

Figure 17 : Vue d'ensemble des facteurs de transcription activés par les différentes molécules adaptatrices appartenant à la superfamille des récepteurs IL-IR / TLRs. (Image

L.a signalisation des TLK^ CTolUikc

reccptors) --rôle des différentes molécules implicjuées

dans les réponses induites