La détection des bactéries par les PRRs

Les bactéries sont des organismes unicellulaires procaryotes dont la plupart possèdent une paroi cellulaire composée de peptidoglycanes (figure 9). Elles sont classées selon deux groupes majeurs dénommés Gram positif et Gram négatif. Cette classification, qui fut mise au point par le bactériologiste Gram, a pour critère la coloration positive ou négative de la paroi bactérienne, selon l'épaisseur du peptidoglycane. Certains composants de la membrane bactérienne sont des PAMPs reconnus par des récepteurs PRRs (figure 9), dont certains TLRs et NLRs. Ces récepteurs Jouent donc un rôle majeur dans la détection des bactéries par le système immunitaire.

Le LPS (lipopolysaccharide), ou endotoxine, est l'un des composants le plus immunostimulant de la membrane des bactéries Gram négatives (figure 9). Il est associé à des pathologies comme le choc septique survenant à la suite d'une infection bactérienne [3;63]. C'est le TLR4 qui détecte la présence de LPS dans le milieu (table II) (figure 10). Ce TLR est activé non seulement par des ligands bactériens, mais également par diverses molécules qui ne proviennent pas de bactéries, comme le taxol [64] et les Hsp (beat shock protein) 60 et 70 [65;66]. Des souris présentant une mutation dans le gène codant pour TLR4 répondent de façon atténuée aux bactéries Gram négatives. L'inhibition de ces réponses immunes augmente donc la susceptibilité des souris, lors d'une infection. Par exemple.

Tabl« 1. TLR Racognition of Microbial Componanta

Microbial Components Specfes TLR Usage

Bacterta

LPS Gram-negative bacteria TLH4

Oiacy lipopeptkiee Mycopésma TLfW/n.R2

Trtacyl ipopeptdes Bacteria and mycobacteria TLni/TLR2

LTA Group B Streptococcus TLR6/TLR2

PG Qram-positve bacteria TLH2

Port™ Neissena TLR2

Lipoambinomennan Mycobacteria TLR2

Flagelin Flagelated bacteria TLRS

CpG-ONA Bacteria and mycobacteria TLR9

ND Uropathogenic bacteria TLB11

Table II : Composants bactériens reconnus par les TLRs. (Image provenant de la référence n°3).

Figure 10 : Des composants bactériens activent les TLRs en extracellulaire et les NLRs en intracellulaire. (Image provenant de la référence n°40).

les souris déficientes pour TLR4 sont fortement susceptibles à une infection par Salmonella typhimurium, une bactérie Gram négative [67; 68],

Les bactéries Gram positives peuvent, elles aussi, stimuler le système immunitaire inné par des composants de leur membrane cellulaire. Malgré l'absence de LPS dans la composition de la membrane des bactéries Gram positives, elles contiennent du LTA (LipoTeichoic Acid), des lipoprotéines et du peptidoglycane qui sont détectés par les PRRs (figure 9). De fait, TLR2 (associé au TLRl ou au TLR6) joue un rôle important dans la détection de ces PAMPs bactériens par la formation d'un hétérodimère TLRl/2 ou TLR2/6 qui permet la détection des lipopeptides di- ou tri-acylés (table II), respectivement [69;70j. Par exemple, des souris TLR2 ''' sont fortement susceptibles à une infection par Staphylococcns aureus [71] ou Streptococcus pneumoniae [72], deux bactéries Gram positives.

Important pour la détection des bactéries flagellées, le TLR5 reconnaît la flagelline (figure 10), une protéine constituant le flagelle bactérien (table II) [13]. Une mutation dans le gène du TLR5 (TLR5^’^^™'’), chez l'homme, a été associée à une augmentation de susceptibilité aux pneumonies, causées par la bactérie flagellée Légionella pneumophila (figure 10) [73].

Chez la souris (et non chez l'homme), le TLRl 1 semble lui aussi impliqué dans la détection des bactéries, puisque les souris TLRIT^' sont susceptibles à une infection par des bactéries uropathogéniques (table II), suggérant que le TLRl 1 détecte des produits de ces bactéries [74].

Enfin, l'ADN bactérien peut être reconnu par le TLR9 (table II) [17]. Son effet stimulant est dû à la présence de séquences CpG non méthylées qui sont abondantes chez les bactéries. Au contraire, chez les mammifères, ces séquences sont fortement méthylées et leur fréquence est réduite, c'est pourquoi elles n'activeraient pas le TLR9. Comme ce TLR se situe dans l'endosome, l'ADN bactérien doit être délivré dans ce compartiment afin d'être détecté par le récepteur. Remarquons que l'expression du TLR9 dans ce compartiment intracellulaire pourrait prévenir la détection de l'ADN de l'hôte qui ne doit s'y trouver qu'accidentellement [3].

Pour résumer, la famille des TLRs est importante pour la détection des bactéries (TLRl/2, TLR2/6, TLR4, TLRS et TLR9), mais d'autres PRRs sont également impliqués. En effet, les récepteurs NLRs détectent également des composés bactériens lorsque ces microorganismes sont présents cette fois dans le cytoplasme cellulaire. Bien que la majorité des bactéries se développe à l'extérieur des cellules eucaryotes, certaines, comme Listeria monocytogenes, et Chlamydia

Microbe | PAMP PRR Site of récognition

Glycoproteins TLR2.TLR4 Cell surtace ^ 5'PPP RNA RIG-I Cytoplasm

K RNA TLR7, TLR8 Endosomes

dsRNA TLR3, MDA5, RIG-I Endosomes/cytoplasm Genomic ONA TLR9, DAI Endosomcs/cytoplasm

Lipopeptides TLR2 Cell surface ^ ^ Lipoteichoid acid TLR2 Cell surface Peptidoglycan TLR2 Cell surface

(( ^ LPS TLR4 Cell surface

'WW JJ Flagellin TLR5 Cell surface

CoG DNA TLR9 Endosome

B-form DNA DAI Cytoplasm acier a Oiaminopimelic acid NODl Cytoplasm Muramyl dipeptide NOD2 Cytoplasm

Table III : PAMPs viraux et bactériens reconnus par les PRRs. (Image provenant de la référence n°75).

trachomatis sont des pathogènes intracellulaires (facultatifs ou obligatoires) [75], Dans le milieu intracytoplasmique, ces bactéries ne peuvent donc pas être détectées par les TLRs.

Par exemple, NODl et NOD2 (figure 10) sont impliqués dans les réponses induites par de nombreuses bactéries in vitro [46;76-82). Cependant, le rôle des récepteurs NODl et NOD2 in vivo

semble moins clair.

En effet, il existe une discordance entre la détection d'une bactérie par NODl ou NOD2 in vitro et le rôle protecteur de ces NLRs in vivo. Par exemple, la bactérie Chlamydia trachomatis qui est détectée par NODl in vitro, provoque une maladie comparable lors d'une infection vaginale des souris NODl'^' et des souris non-mutées [83], Cependant, NODl joue clairement un rôle lors d'une infection par Hélicobacter pylori car la déficience de NODl augmente la susceptibilité des souris [84], Remarquons que la voie d'entrée du pathogène semble déterminer l'implication des NLRs. En effet, l'infection de Listeria monocytogenes par la vole intraveineuse ou intrapéritonéale n'est pas modifiée par la déficience de NOD2, alors que cette même bactérie administrée par la voie orale rend les souris NOD2'^‘ plus susceptibles que des souris non-mutées [85].

Le rôle des récepteurs NODs dans l'initiation des réponses inflammatoires lors d'une Infection bactérienne reste donc controversé. Toutefois, de manière générale, il semblerait que la fonction prédominante de NOD2 dans l'immunité anti-bactérienne intervienne plutôt au niveau local que de façon systémique. En plus, il est possible qu'il y ait moins de redondance avec d'autres PRRs localement qu'au niveau systémique [39;40j.

En plus de NODl et NOD2, d'autres NLRs sont impliqués. Par exemple, une infection bactérienne peut induire la maturation de l'IL-ip par la caspase-1 qui est activée par l'Inflammasome [3], et notamment l'Inflammasome Nalp3 (figure 8).

Enfin, chez la souris, les NLRs NAIP5 et/ou IPAF sont indispensables pour contrôler une infection par la bactérie flagellée Légionella pneumophila (figure 8) [86-88]. Par exemple, des bactéries Légionella pneumophila incapables de synthétiser la flagelline se multiplient robustement dans des macrophages, alors que l'infection par la souche non-mutée est limitée par la détection de sa flagelline viaNAIPS (et non par le TLRS) [61;89].

En conclusion, les bactéries sont reconnues par le système immunitaire inné via l'activation de TLRs et/ou de NLRs détectant les PAMPs bactériens (table III). Bien que ces récepteurs semblent indispensables in vitro, le rôle de chacun in vivo nécessite de plus amples investigations afin de mieux comprendre l'induction des réponses innées lors d'une infection. Une meilleure connaissance de

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Current Opinion in immunology

Figure 11 : Mécanisme général d'infection et de réplication d'un virus. (Image provenant de la référence n°90).

Figure 12 : Les DCs et les NKs ont un rôle central dans les défenses anti-virales. (Image provenant de la référence n°93).

l'implication de chaque PRR permettrait d'adapter le traitement à administrer lors de maladies bactériennes.