Courants repolarisants

Le courant K+ transitoire sortant indépendant du Ca2+ (Ito1) joue un rôle primordial

dans la phase 1 de la repolarisation du PA cardiaque. Il contrôle la phase de plateau et l’entrée de Ca2+. Les expériences de voltage imposé sur des cardiomyocytes de cœur hypertrophiés relèvent des réductions marquées de sa densité (Janse et al., 2004; Shah et al., 2005). Cependant, dans les modèles d’hypertrophie compensée (surcharge de pression), la densité de ce courant reste inchangée (Brooksby et al., 1993) ou est même augmentée (Ten Eick et al., 1993; Li et al., 1994). Chez l’Homme, la densité de Ito1 est

également diminuée dans la défaillance cardiaque, ce qui explique bien l’allongement de la durée des PA (Bailly et al., 1997). Deux gènes de la sous-famille des canaux Kv4, Kv4.2 et Kv4.3, codent pour les canaux cardiaques qui sous-tendent Ito1 (Nerbonne,

2001). Le taux d’ARNm de Kv4.3 est diminué dans le ventricule gauche de cœurs humains en défaillance cardiaque (Kaab et al., 1998).

Ito1 est distribué de façon hétérogène dans le muscle ventriculaire (Benitah et al.,

1993), ce qui joue un rôle majeur dans les différences régionales de la forme de PA (Antzelevitch, 2001). La différence de densité de Ito1 entre le myocarde sous-épicardique

et le myocarde sous-endocardique est également réduite dans les cœurs humains en défaillance cardiaque (Nabauer et al., 1996), avec une diminution importante de ce courant au niveau sous-épicardique. Les cardiomyocytes ventriculaires sous-épicardiques à la zone frontière à 5 jours après infarctus du myocarde possèdent très peu de courant Ito1

voire aucun (Lue et al., 1992). Or, une réduction non uniforme de Ito1 est susceptible de

créer des conditions favorisant la survenue d’arythmies.

Au cours de l’hypertrophie ventriculaire, le courant IK1 (rectification entrante) est

diminué (Brookspy et al., 1993), augmenté (Kleiman et al., 1989) ou inchangé (Ryder et al., 1993). Une réduction de IK1 pourrait induire une dépolarisation diastolique

approchant le seuil de déclenchement automatique des PA. Il semble aujourd’hui de plus en plus admis que IK1 est diminué dans la défaillance cardiaque (Kleiman et al., 1989).

Les courants potassiques à rectification retardée (IKr, IKs) sont diminués au cours

de l’IC, ce qui peut conduire à un allongement du PA, fournissant ainsi un substrat pour l’initiation de post-dépolarisations précoces, comme largement décrit dans certains types de syndrome du QT long (Shah et al., 2005). Les niveaux d’ARNm de Herg, KvLQT1 et minK sont diminués chez le modèle de chien post-infarctus du myocarde (Jiang et al., 2000). Le modèle de bloc AV complet chez le chien montre une augmentation importante de la durée du PA, ainsi qu’une dispersion de la durée des PA qui conduit à l’apparition de torsade de pointes en présence d'une stimulation cardiaque ou d'anti-arythmiques de classe III (Vos et al., 1998). La fonction du canal IK,ATP ne change pas au cours du

remodelage cardiaque mais il y a une réduction de la sensibilité à l’inhibition par l’ATP intracellulaire (Koumi et al., 1997).

1.4.2.4 Jonctions gap

La propagation de l’activité électrique dans le myocarde nécessite l’intégrité d’un type particulier de jonction intercellulaire : les jonctions “gap” ou jonctions communicantes (Bernstein et al., 2006). Les jonctions gap sont des structures spécialisées de la membrane qui contiennent plusieurs canaux ioniques intercellulaires qui facilitent la communication électrique et chimique entre les cellules. Ces structures sont des agrégats de canaux intercellulaires formés par des protéines transmembranaires appartenant à la famille des connexines (Cx) (Goodenough et al., 1996). De récentes expériences de délétion des gènes des connexines, réalisées chez la souris, et l’analyse de maladies cardiaques congénitales humaines, permettent d’évaluer le rôle joué par ces protéines et les canaux qu’elles constituent dans la propagation de l’influx électrique dans le myocarde (Dobrowolski et al., 2009).

Tous les myocytes sont connectés les uns aux autres par des jonctions communicantes qui sont généralement localisées dans les disques intercalaires. Le nombre de canaux dans ces jonctions varie de quelques unités à plusieurs milliers. Il dépend de l’espèce, du stade de développement du myocarde et du tissu cardiaque considérés. Les jonctions communicantes des myocytes ventriculaires sont,

statistiquement, plus grandes que celles des myocytes auriculaires. La distribution et la taille des jonctions communicantes entre les myocytes sont des facteurs qui entrent en jeu dans la propagation de l’activité électrique, et qui sont sujets à un remodelage dans certaines pathologies cardiaques (Servers, 1990).

Figure 13 : Profils d’expression des Cx dans le cœur de souris adulte. Seules les expressions dans les cardiomyocytes sont représentées. Or : oreillettes ; vent : ventricule ; nsa :

nœud sinoauriculaire ; nav : nœud auriculoventriculaire ; fH : faisceau de His ; bfH : branches du faisceau de His ; fP : fibres de Purkinje ; siv : septum interventriculaire. (van Veen et al.,

2001).

Les souris invalidées (knockout) pour le gène de la connexine 43 (Cx43-/-) meurent par asphyxie peu de temps après la naissance (Kumai et al., 2000). Ces souris présentent une obstruction du tronc pulmonaire empêchant le sang d’atteindre les poumons et des défauts des artères coronaires. La Cx43 joue donc un rôle important dans la morphogenèse cardiaque. L’analyse des souris Cx43+/-, qui sont viables, a montré que la propagation de l’influx dans les oreillettes était normale, et qu’en conséquence la Cx43 n’intervenait que peu, ou pas, dans les phénomènes de conduction auriculaire, et ce probablement parce que la Cx40 joue dans ce compartiment un rôle déterminant. Sur un modèle de souris KO conditionnel de Cx43 cardiaque, Gutstein et al. (2001) ont montré que la performance cardiaque n’est pas affectée et que la structure cardiaque est normale bien que l’expression de la Cx43 y soit réduite de 90%. Toutefois, la vitesse de conduction ventriculaire est ralentie d’environ 50%. Toutes ces souris meurent

subitement à l’âge de deux mois suite à des fibrillations ventriculaires spontanées. Le mécanisme électrophysiologique conduisant aux arythmies létales dans ce modèle correspond à un ralentissement de la propagation de l’influx électrique, sans changement de la période réfractaire ventriculaire effective. Ces résultats démontrent bien l’importance des Cx43 dans la physiologie du tissu ventriculaire (Gutstein et al., 2001; Danik et al., 2004).

Figure 14 : A, Modèle de la structure d'une jonction gap fondée sur les résultats de diffraction aux rayons X. Les canaux individuels sont composés de paires d'hexamères qui passent dans les membranes des cellules adjacentes et contiguës dans le gap extracellulaire pour

former un pore aqueux qui assure la continuité du cytoplasme des deux cellules. B, Coupes d'un cœur de chien normal (à gauche) et d'un cœur de chien atteint d'une cardiomyopathie dilatée (à droite) avec un immunomarquage de la connexine 43. Il y a une latéralisation des connexines 43

dans le cœur insuffisant (Davis et al., 1995; Akar et al., 2004).

La connexine 40 (Cx40) est impliquée dans la conduction auriculaire et atrio-

ventriculaire. Le myocarde des souris adultes Cx40-/- a fait l’objet de nombreuses études électrophysiologiques qui ont montré qu’une absence de Cx40 entrainait des perturbations de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (Kirchhoft et al., 1998), un ralentissement d’environ 30% de la conduction dans les oreillettes, un retard de

propagation de l’influx dans le faisceau de His, parfois des blocs de branches du premier degré (Simon et al., 1998), et enfin, une forte tendance au déclenchement de la fibrillation auriculaire provoquée (Verheule et al., 1999). Ces résultats mettent en évidence l’implication de la Cx40 dans les phénomènes de conduction auriculaire et atrio- ventriculaire, et sont en accord avec son profil d’expression.

La délétion germinale du gène de la Connexine 45 (Cx45) est létale. Tous les embryons des souris Cx45-/- meurent entre les stades E9,5 et E10,5 (Kruger et al., 2000). Divers défauts qui contribueraient à la mort des embryons ont été observés : une interruption générale du développement des vaisseaux, une altération de la fonction placentaire, une apoptose massive et des anomalies du myocarde (dilatation des chambres, absence des bourrelets endocardiques, trabéculation réduite). De façon intéressante, dans les 24 h des premières contractions du cœur en développement dans l’utérus, il y a une déficience grave de la contraction auriculaire et un bloc de conduction auriculo-ventriculaire apparaît (Kumai et al., 2000).

La Connexine 30.2 (Cx30.2), exprimée dans les cardiomyocytes du nœud AV, contribue ainsi au ralentissement de la propagation de l’activité électrique dans ce tissu. Elle est donc impliquée dans la coordination des contractions auriculo-ventriculaires et protège les ventricules des arythmies auriculaires (Schrickel et al., 2009).

Des changements importants de densité et de distribution des connexines cardiaques ont été démontrés dans l’ischémie (Smith et al., 1991), l’hypertrophie (Peters et al., 1993), la cardiomyopathie dilatée (Dupont et al., 2001) ainsi que lors d’un rejet cardiaque aigu (Lerner et al., 2001) chez l’homme. L'expression de la Cx43 est diminuée et il existe des changements majeurs dans sa localisation spatiale (figure 14B), par rapport à l'expression plus restreinte aux disques intercalaires dans des conditions normales (Jongsma et al., 2000). Le contenu total de Cx43 est réprimé dans l’IC et il y a une réduction du niveau d’expression de son ARNm dans les deux étiologies ischémiques et non ischémiques (Dupont et al., 2001). Dans un modèle d'infarctus du myocarde chez le chien, la distribution anormale de la Cx43 coïncide avec la conception des circuits de rentrée en forme de huit (Peters et al., 1997). L’ischémie myocardique aiguë est associée à une augmentation de [Ca2+]i et [H+]i qui permettent de réduire l’activité des canaux des

angiotensine-aldostérone dans le cœur insuffisant sont associées à une réduction de la conductance jonctionnelle (De Mello 1998; 1996). Toutefois, des expériences in vitro sur des myocytes ventriculaires de rat nouveau-né ont révélé une augmentation significative d’expression de la Cx43 lors de l'exposition à l'angiotensine II, un effet bloqué par le losartan (Dodge et al., 1998). Les conséquences fonctionnelles d’une telle réduction de l’expression de la Cx43, associée à un remodelage local des jonctions, sont certes difficiles à évaluer, mais l’analyse des souris déficientes en Cx43 dans les myocytes suggère qu’une diminution importante du niveau d’expression de la Cx43 dans le tissu ventriculaire est un facteur pro-arythmique déterminant (Gutstein et al., 2001; Kontogeorgis et al., 2008).

Les patients atteints d'IC présentent une variété de troubles du rythme cardiaque, qui comprennent les tachyarythmies auriculaires (fibrillation auriculaire en particulier) et ventriculaires. Les deux mécanismes contribuent à la morbidité et la mortalité dans l'IC (Nattel et al., 2007; Ehrlich et al., 2002).