Le cholestérol possède 27 atomes de carbone organisés en quatre cycles et une chaîne hydrocarbonée en position C17. C’est une molécule amphipatique (Figure 5) puisqu’un groupe hydroxyle est positionné en C3.
En plus d’être un des constituants les plus importants des membranes plasmiques animales, il a aussi un rôle de précurseur des hormones stéroïdes et de la vitamine D qui sont impliquées dans le contrôle de l’expression de certains gènes. Différentes fonctions sont régies par les stéroïdes. Notamment, l’excrétion de Na+ et K+ est contrôlée par l’hormone hyperglycémiante favorisant l’apport en énergie et donc impliquée dans le métabolisme énergétique des cellules. Enfin, la testostérone, les œstrogènes et la progestérone sont les hormones sexuelles des mammifères.
Les cellules responsables de la biosynthèse des stéroïdes sont par exemple les cellules de Leydig localisées dans le tissu interstitiel des testicules ou encore les cellules folliculaires des ovaires. Ces cellules sont dites stéroïdogènes.
Le cholestérol peut être synthétisé dans le foie et l’intestin mais il est majoritairement apporté par l’alimentation. Ce sont des lipoprotéines telles que les LDL (Low Density
Lipoprotein) et les HDL (High Density Lipoprotein) qui apportent, sous forme d’esters
d’acides gras, le cholestérol aux cellules cibles. Les LDL sont formées par l’association de molécules de cholestérol sous leurs formes estérifiée et non estérifiée, ainsi que par des phospholipides et par une protéine désignée B-100. Les HDL, de forme discoïde, sont formées suite à l’hydrolyse de triglycérides et sont riches en phospholipides.
La protéine B-100 a un rôle primordial pour le transport du cholestérol. Elle permet de fixer les LDL sur des récepteurs spécifiques se trouvant dans les cavéoles (invaginations) des membranes plasmiques. Ces récepteurs ont un rôle très important puisqu’ils permettent de contrôler la concentration extracellulaire du cholestérol.
Les gènes codant pour des récepteurs de LDL peuvent être déficients et donc les LDL peuvent ne pas être fixées, internalisées, ou recyclées. Dans ce cas, la concentration de LDL et du cholestérol associé circulant devient alors très élevée, ce qui conduit à augmenter le risque d’athérosclérose.
6.1 Cholestérol : influence sur l’organisation des phospholipides
Le cholestérol a un impact sur la disposition des lipides. Dans les membranes, la partie polaire du cholestérol est en contact avec les têtes polaires et la partie hydrophobe avec les chaînes hydrocarbonées dans le cœur de la bicouche. Le cholestérol peut moduler les propriétés physiques et la dynamique des membranes où il se trouve. Dans les membranes riches en acides gras saturés (AGS), l’écartement entre les chaînes acyle engendré par le cholestérol fait baisser les interactions de Van der Waals. Cela provoque une augmentation de la fluidité membranaire.
Dans le cas d’une membrane riche en acides gras insaturés (AGI), le cholestérol a un effet opposé. Il interagit avec la partie proximale des chaînes aliphatiques des AGI et la partie distale des chaînes aliphatiques des AGS. Le résultat est une augmentation des liaisons intermoléculaires d’où une baisse de la fluidité (Figure 20).
Figure 20. Effets du cholestérol sur la fluidité membranaire.
Les transitions des phases de suspensions multilamellaires de DPPC avec des concentrations en cholestérol variables ont été analysées par Sanakaram (M B Sankaram and Thompson 1991). La Figure 21 montre que pour de faibles concentrations en cholestérol (<7 mol%) apparaît la transition So-Ld. Il y a coexistence de ces deux phases au voisinage de 41,2°C. À des concentrations comprises entre 7 et 27 mol% il y a coexistence des phases So-Lo et Ld-Lo, suivant que l’on est en-dessous ou au-dessus de la température de transition de phase gel-liquide (environ 1 degré inferieur à Tm). Au-delà de 30 mol% de cholestérol, seule la phase Lo persiste peu importe la température. Par microcalorimétrie, il a aussi été observé qu’à des concentrations en cholestérol inferieures à 5 mol%, il y a immiscibilité des phases Lo-Ld (McMullen et McElhaney 1995).
Figure 21. Influence du cholestérol sur la structure lipidique de la bicouche (M B Sankaram and Thompson 1991).
6.2 Rôle du cholestérol dans la formation de phase liquide ordonnée au sein des membranes lipidiques
Il apparaît que généralement, les membranes cellulaires ayant une organisation liquide ordonnée Lo sont riches en sphingomyéline et cholestérol. En effet, l’affinité du cholestérol pour les sphingolipides est souvent meilleure que pour les glycérophospholipides. Sankaram (M B Sankaram and Thompson 1991) a étudié l’interaction du cholestérol avec différents glycérophospholipides et différentes sphingomyélines avec des compositions de chaînes variables par ESR (Résonance paramagnétique électronique). Il remarque que la composition des chaînes acyle ne semble pas avoir d’influence sur l’association du cholestérol avec les sphingomyélines. De plus, le cholestérol interagit plus fortement avec les shingomyélines qu’avec les phosphatidylcholines. C’est probablement la liaison amide des sphingomyélines, présentant un caractère dipolaire plus fort que la liaison ester correspondante dans les glycérophospholipides, qui est responsable de la plus forte interaction du cholestérol avec les sphingomyélines. Il se peut également qu’une liaison hydrogène entre l’atome d’hydrogène de l’amide et l’oxygène du groupement hydroxyle du cholestérol vienne renforcer cette interaction (Figure 22) (Mantripragada B Sankaram and Thompson 1990).
Figure 22. Les interactions lipide-lipide et en particulier la liaison préférentielle du cholestérol avec les sphingolipides aide à former des domaines ordonnés au sein de la membrane. L’interaction préférentielle des sphingolipides avec les stérols est due à la saturation de la chaîne hydrophobe des sphingolipides, et à la formation de liaisons hydrogènes entre ces deux espèces (Sezgin et al. 2017).