3-1-Spectre antibiotique
C’est l’ensemble des agents infectieux sensibles à l’action d’un antibiotique donné. Il est déterminé expérimentalement in vitro et in vivo [81].
3-2-Mécanismes d’action des antibiotiques
Une bactérie est constituée de quatre éléments [81] : Une enveloppe rigide.
A l’intérieur une membrane qui est une barrière osmotique limitant le cytoplasme, essentiellement constituée d’ARN sous forme de ribosomes et d’ARN de transfert. Les ribosomes, eux-mêmes composés de sous-unités 30 et 50, sont le lieu de synthèse des protéines.
Au milieu, l’appareil nucléaire, chromosome constitue d’une chaine d’ADN en hélice.
Les antibiotiques agissent par l’un des mécanismes suivants : Interférence avec le métabolisme de la bactérie
Les sulfamides agiraient en entrant en compétition avec l’acide paraaminobenzoique, indispensable à la multiplication cellulaire, car il intervient dans la synthèse de l’acide folique.
Action sur la paroi bactérienne
Les β-lactamines, la cyclosérine, la bacitracine et la vancomycine perturbent son édification. Cette paroi est constituée de mucopeptides ; au cours de la division cellulaire, une acétylmuramidase produit d’abord la lyse partielle de la paroi de la cellule mère, puis une transpeptidase intervient pour synthétiser la paroi des cellules filles. Les antibiotiques qui, comme la pénicilline, bloquent la transpeptidase, provoquent la formation d’une paroi incomplète, aboutissant à l’éclatement de la bactérie. Il est évident que les jeunes bactéries, sont les plus touchées. Ce mode d’action explique le spectre étroit de ces antibiotiques ; en effet, seules les cocci à Gram+ possèdent 60 % de leur paroi cellulaire constitués de mucopeptides, alors que les bacilles à Gram- ont une paroi formée de 10% de mucopeptides seulement.
Action sur la structure de la membrane cytoplasmique.
La polymyxine et la colistine altèrent l’architecture lipidoprotéique de cette membrane et la dissocient, ce qui entraine la fuite du cytoplasme.
Action sur la synthèse protéique
L’ADN du noyau transmet à l’ARN-messager le code de synthèse des protéines. Cet ARN-messager vient au contact des ribosomes rencontrer l’ARN de transfert qui apporte les amino-acides. Les tétracyclines empêchent la libération de l’acide aminé par l’ARN de transfert : le ribosome manque donc de matière première.
Les aminosides gênent la lecture du code de synthèse sur L’ARN-messager et conduisent à la fabrication de protéines sans intérêt, qui finissent par envahir le cytoplasme. Le chloramphénicol inhibe l’enzyme qui permet aux acides aminés codes de s’assembler en polypeptide utile.
Action sur l’ADN nucléaire
Certains antibiotiques agiraient en gênant la replication de l’ADN : l’actinomycine D, les rifamycines, l’acide nalidixique.
3-3-Pharmacocinétique et dosage
Les principaux paramètres pharmacocinétiques sont basés sur les mesures des taux d’antibiotiques dans le sérum (taux sériques), et dans une moindre mesure dans les liquides interstitiels et les tissus. Une simplification extrême pour déterminer le dosage nécessaire lors de la prescription d’un antibiotique consiste à connaitre les CMI des germes en cause dans les infections que l’on envisage de traiter et d’adapter le dosage de l’antibiotique de telle sorte que les taux sériques obtenues soient supérieurs à la CMI pendant une période plus ou moins longue.
La relation entre CMI et taux sériques d’une part, et efficacité clinique d’autre part, est régulièrement vérifiée chez les patients dont les mécanismes de défense sont altérés. Ces situations, dans lesquelles des antibiotiques bactéricides doivent êtres préférentiellement pris en compte, sont classiquement les suivantes :
Infections chez les patients neutropéniques.
Endocardite bactérienne : les streptocoques nichés à l’intérieur des végétations intravasculaires sont à l’abri des phénomènes inflammatoires (opsonisation, phagocytose, action bactéricide du complément) qui sont normalement efficaces
Méningite : les phénomènes inflammatoires sont considérablement retardés dans l’espace céphalorachidien.
Infections osseuses et exsudats purulents, dans lesquels non seulement les phénomènes inflammatoires, mais aussi la pénétration des antibiotiques sont considérablement entravés.
Par contre, dans toutes les situations cliniques où les défenses de l’hôte sont normales, cette relation CMI-taux sériques-efficacité clinique est moins évidente, car la participation des défenses propres de l’organisme à l’effet de l’antibiotique peut être considérable.
3-4-Associations d’antibiotiques
Les motifs qui engagent à utiliser de telles associations ne sont pas toujours justifiés et les indications doivent en être très précises. Il est possible de ralentir l’apparition d’une résistance microbienne en administrant simultanément deux antibiotiques, bien que cette résistance puisse apparaitre aussi rapidement vis-à-vis de chacun des deux antibiotiques pris isolément. Le traitement antituberculeux en constitue le meilleur exemple [81].
Les surinfections ne sont pas obligatoirement empêchées en administrant d’emblée un second médicament théoriquement actif sur l’agent dont on redoute la pullulation (c’est le cas des associations tétracyclines antifongiques). Il est vain d’espérer atteindre le germe dans les cellules à l’aide d’une association d’antibiotiques dont aucun n’est capable d’y pénétrer.
S’il s’agit d’attaquer une infection à germe inconnu (cultures en cours ou impossibles), l’association est justifiée si la gravité de la maladie empêche d’attendre le résultat de l’antibiogramme ; le plus souvent on a affaire à une infection à bacilles à Gram- dont la sévérité est bien connue. Pour limiter les effets indésirables, il peut être logique d’associer les antibiotiques, car cela permet de diminuer les doses de chacun et donc les risques d’accidents ; il faut se souvenir que malgré tout, plus on utilise de médicaments, plus grande est la fréquence des réactions qu’ils provoquent. La raison principale est d’obtenir un effet synergique potentialisateur, c’est-à-dire un effet supérieur à la somme algébrique des effets des deux antibiotiques. On peut y parvenir en associant deux antibiotiques bactéricides qui agissent à des niveaux différents. Exemples : pénicilline et streptomycine. Il peut s’agir aussi d’une action à deux endroits différents d’une chaine métabolique. Exemple : sulfamide et
triméthoprime. Mais les associations peuvent aussi aboutir à un antagonisme, c’est-à-dire à un effet inférieur à l’action de chaque antibiotique pris isolément. L’exemple le plus courant est représenté par l’association d’un antibiotique agissant sur les germes en période de multiplication (pénicilline) et d’un antibiotique ralentissant cette multiplication (tétracycline, chloramphénicol). Cependant, les sulfamides (bactériostatiques) ne donnent pas lieu à un antagonisme avec les antibiotiques bactéricides sans doute parce qu’ils agissent avec un certain retard. Un antagonisme existe aussi entre deux antibiotiques bactériostatiques qui se fixent sur le même site (par exemple érythromycine et lincomycine sur l’unité 50S du ribosome). En effet, cet antagonisme n’a pas de répercussion clinique si le germe est facile à atteindre ; il est plus à craindre si le germe est localisé aux méninges, aux valves aortiques ou aux os, car il est alors fondamental d’agir avec le maximum d’efficacité.
Les associations commerciales toutes faites, dont les proportions fixes ne permettent pas de faire varier la posologie de l’un ou de l’autre de leurs constituants, sont pour la plupart à rejeter.