les cancers du sein en général et la génomique

Les cancers du sein sont des entités aux facettes multiples car les types tumoraux sont en réalité très variés. En outre les situations cliniques et les conditions thérapeutiques sont très diverses.

La génomique peut aujourd'hui guider la décision thérapeutique en aidant à mieux apprécier : - le pronostic de la tumeur grâce aux informations supplémentaires que le seul examen de son type histologique au microscope après coloration ne peut donner,

- le risque d'évolution défavorable en l'absence de traitement postopératoire, c'est à dire qu'elle va apporter dans certains cas des arguments en faveur d'un chimiothérapie dont on connait la lourdeur,

- la sensibilité probable de la tumeur aux traitement qui lui seront opposés,

- et même d'apprécier avec un degré de certitude encore restreint, la tolérance de la femme aux traitements chimiques qui pourraient lui être prescrits.

Certaines techniques de génomique, validées sur des séries indépendantes, ont déjà depuis 2013 un développement commercial. Elles sont fondées sur l'utilisation de puces à ADN ou d'autres moyens aussi récents, qui permettent de connaitre les effets au niveau cellulaire de l'activité de certains gènes sélectionnés en fonction de leur rôle connu dans la cancérogenèse mammaire. (Marc Bollet et Alain Toledano). Aujourd'hui ce sont surtout les gènes de

prolifération qui sont testés, on ne peut donc être assuré de leur utilité absolue mais elle est probable et ne peut que progresser.

Cette progression des recherches en génétique dans les cancers du sein est tellement rapide que seuls les scientifiques (médecin ou non) très impliqués dans la génétique peuvent en donner une idée. De ce fait il est impossible de vulgariser les découvertes les plus récentes.

A titre d'exemple sur ces avancées, une équipe de l'Institut Gustave Roussy (banlieue de Paris) a organisé pendant un an, dans 18 centres, l'analyse du génome complet de 423 femmes atteintes de cancers du sein avancé. Une mutation a été trouvée chez 195, et on a pu faire bénéficier 55 patientes d'une thérapeutique d'efficacité déjà connue. 30% en ont été améliorées. Ces chiffres peuvent être considérés comme remarquables ou décevants . Mais s'agissant de formes graves c'est la première interprétation qui l'emporte!

La proteine HER2 et le gène HER2 (aussi dénommé ErbB2)

Le gène HER2 est un oncogène. Il fait fabriquer une protéine agissant comme un facteur de croissance qui favoriser la prolifération des tumeurs du sein. On comprend que si cette protéine est fabriquée en excès, la tumeur soit plus agressive et tende à se développer et à se propager plus rapidement que les tumeurs qui produisent la molécule HER2 en quantité normale. On parle dans ce cas de surexpression du gène HER2 qui entraine la surproduction de la protéine HER2.

L’intérêt de la connaissance du statut HER2 - elle peut être obtenue par étude de la protéine ou du gène qui en commande la synthèse - tient dans la découverte d'un anticorps : l'Herceptin (dont le nom scientifique est trastuzumab, les deux dernières lettres ab qui donnent une étrange consonance sud américaine voulant simplement dire antibody). Cette Herceptin est capable d'annuler l'action défavorable de la protéine et de ramener à la normale l'évolution de ces tumeurs. Le trastuzumab est administré actuellement en perfusion intraveineuses toutes les trois semaines pendant un an. Il est toujours associé à une chimiothérapie. Environ 20 à 30 % des cancers du sein infiltrants surexpriment la HER2 et un effet très bénéfique de réduction du risque relatif de rechute, sera observé chez 50% d'entre elles. Les conséquences pécuniaires de cette nouvelle recherche ont embarrassé les instances dirigeantes de la sécurité sociale du Canada, lorsqu'ils ont calculé le coût supplémentaire du traitement de cette forme de cancer. Et les femmes qui ne pouvaient payer ce supplément en étaient ulcérées. En 2014 on a observé une amélioration franche de la survie des cancers en associant deux anticorps et chimiothérapie (voir plus bas). Nouveau problème pour les finances de l'assurance maladie ! Chimiothérapie et préservation de la fertilité

Il fut un temps où même les hématologistes ignoraient que certaines substances utilisées en chimiothérapie détruisaient les gamètes et créaient une stérilité qui pouvait être définitive tant chez l'homme que chez la femme. Désormais à l'inverse, même le grand public sait que c'est un risque sérieux mais que l'on peut souvent le prévenir

Avant la Fécondation in Vitro on ne disposait que de l'inhibition des cycles ovariens à l'aide des analogues de la LH RH, produit qui provoquait une pseudo-ménopause artificielle. Mais les résultats n'en ont que rarement été satisfaisants. Depuis que le traitement de l'infertilité par la FIV s'est avérée très efficace et que parallèlement on a appris à congeler non seulement les embryons mais aussi les ovocytes et le tissu ovarien, on dispose de moyens efficaces qu'il est impératif de proposer aux jeunes femmes qui pourraient désirer avoir un enfant après le traitement de leur cancer. Il est une constatation qui a été faite spécifiquement dans le cas des cancers du sein : il ne faut pas prélever un fragment d'ovaire pour conserver les ovocytes qu'ils contiennent (comme de règle certains biologistes sont en désaccord avec cette

affirmation). La meilleure façon est de stimuler les ovaires juste après l'opération et avant la chimiothérapie. Si la femme est mariée , on met ses ovocytes au contact des spermatozoïdes car les embryons se congèlent mieux que les ovocytes. Et si elle n'a pas de conjoint, ses ovocytes sont vitrifiés. Dans la mesure où les survies prolongées des femmes jeunes atteintes de cancer du sein sont devenues la règle, cette conservation qui nécessite une collaboration de plusieurs disciplines est devenue incontournable.

Peut-on penser à avoir un enfant après un traitement de cancers du sein ? c'est une question très souvent posée et on le comprend bien.

La réponse n'est pas évidente. Et la plupart du temps la meilleure réponse qui n'est pas dilatoire est: il faut poser cette question à un ensemble de spécialistes de cancers du sein. En effet, selon l'âge de la femme, le traitement qu'elle a reçu, le type de cancer et bien d'autres facteurs qui doivent être analysés un par un, la femme aura ou non gardé sa fertilité. Il y aura eu on non conservation naturelle de ses ovocytes. il n'est pas rare même que la femme ayant subi une chimiothérapie ait pu sembler être entrée définitivement en ménopause avec tous les

critères les plus défavorables cliniques et biologiques. Et pourtant elle a ensuite retrouvé une fertilité suffisante pour avoir spontanément un enfant.

Une question reste sous jacente : y a-t-il un danger pour l'enfant et quel est le risque pour la mère ?

De façon générale on pense que sauf durant les 2 ou 3 ans qui suivent les traitements la grossesse n'augmente pas le risque de récidive. Quant à l'enfant lorsque ce délai est dépassé les risques sont mineurs d'un effet toxique de la chimiothérapie et encore moins de la

radiothérapie, susceptible d'affecter le génome des ovocytes qui ou bien ont été tués ou bien sont restés indemnes. On n'a pas observé une proportion de malformations différente chez ces nouveaux nés que chez ceux nés de mère indemne. Cependant des inconnues demeurent et la sagesse est justement de s'informer auprès de spécialistes de différentes disciplines. Il parait aussi raisonnable de faire pratiquer un bilan complet et une recherche des anomalies

congénitales qui ont été rencontrées dans la famille avant de cesser toute contraception.

La perte des cheveux

Une des raisons majeures pour lesquelles les femmes craignent la chimiothérapie est

l'alopécie associée à la perte des sourcils et des cils, qui peut s'en suivre deux à trois semaines après son début mais parfois dès la première séance. La chute peut être brutale ou espacée suivant le type de molécules utilisées et les doses administrées. On a découvert l'action protectrice de la réfrigération du cuir chevelu par casque qui empêche cette chute dans 80 à 90% des cas. Et il est préférable de la mettre en action d'emblée. Mais toutes les

chimiothérapies n'ont pas les mêmes effets sur les cheveux. Il est donc fortement conseillé d'interroger l'oncologue qui l'a prescrite sur les effets à attendre.

Il est également prouvé que les cheveux repoussent chez la grande majorité des patientes après arrêt de la chimiothérapie à raison d'environ un centimètre par mois sauf cas exceptionnels.

LES METASTASES :

On entre là dans un domaine des plus complexes où les tentatives thérapeutiques sont difficiles à décrire. Mais ici encore on a commencé à obtenir des guérisons dans des formes autrefois désespérées au point que, désormais comme on l'a vu, s'opposent les concepts de maladie chronique et d'oubli du traitement de la tumeur. Cette situation paradoxale se retrouve au niveau des médecins à qui il est demandé de personnaliser leurs traitements et en même temps de suivre les protocoles dont il a été montré qu'ils donnaient les meilleurs résultats sur de vastes groupes de malades. Sur ce plan on peut espérer que les progrès de la génétique aideront à résoudre cette aporie grâce à une meilleure distinction entre les différents cancers du sein. Il est clair que les oncologues sont déjà en bon chemin !

Dans ce domaine des formes agressives, les francs bénéfices apportés par une association de deux anticorps (transtuzumab et pertuzumab + chimiothérapie) dans la situation grave de métastases chez des femmes dont le cancer était HER+, ont impressionné les milieux de l'oncologie. Ils font prévoir que de nouvelles combinaisons pourraient, dans d'autres formes aussi sévères de cancer, transformer également le pronostic.

Une autre avancée thérapeutique assez extraordinaire, fonctionne déjà: on a observé dans un certain nombre de cas qu'une hormonothérapie qui avait été longtemps efficace, cessait de contenir le cancer. On a pu, à l'aide de méthodes biochimiques extrêmement fines,

comprendre chez certaines patientes le mécanisme de cet échappement et mettre en œuvre un autre traitement combiné qui stabilisait à nouveau la maladie.

L’association de deux ou plus anticorps de synthèse récente ouvre des voies nouvelles pleines d’espoir. Mais il est probable que les vrais progrès ne seront acquis que lorsque ces

administrations sélectives seront toujours couplées à une étude approfondie des spécificités du

génome de chaque femme traitée. Chaque association sera alors testée sur des groupes de femmes ayant les mêmes activités enzymatique.

EN RESUME

Il y a peu de domaines de la médecine où tant de progrès ont été faits grâce à une collaboration de plusieurs disciplines médicales et extra médicales.

Il reste encore du chemin à parcourir dans le champ de la cancérologie en général comme dans celui de ce cancer en particulier, mais les responsables de la santé des humains ont dans leur ensemble quelques raisons de se sentir fiers de leurs achèvements .

Un grand nombre des informations rapportées dans ce double chapitre sont extraites des conférences et articles récents du professeur Marc Espié que nous remercions de sa disponibilité permanente.

6 LA MENOPAUSE ET SES TRAITEMENTS

Un sujet de personne et de société encore très débattu et qui risque de ne pas trouver de sitôt sa solution !

Pendant des années, le traitement des troubles de la ménopause a été l'objet de