Les antiviraux à action directe DAAs

Figure 22. Cycle du VHC et exemples d’inhibiteurs du VHC. Adaptée de Moradpour et al., (2007) Les

inhibiteurs avec action antivirale direct (DAAs) sont en verts, et les inhibiteurs ciblant des facteurs de la cellule hôte (HTAs) sont en bleu. * molécules autorisées sur le marché.

3.2.1 Inhibiteurs de la protéase NS3-4A

Trois inhibiteurs de la protéase NS3-4A, Bocéprévir (laboratoire Merck, 2011), Télaprévir (laboratoire Vertex, 2011) et Siméprevir (laboratoire Janssen, 2013), ont été approuvés en Europe et par l’agence américaine FDA (Food and Drug Administration), en combinaison avec l’interféron pégylé et la Ribavirine pour le traitement du génotype 1 du VHC. Ces molécules bloquent l’activité protéasique de NS3-4A (Poordad et al., 2011). Cette trithérapie permet d’augmenter le taux de réponse virologique soutenue (SVR) de 40 % à 70 % et de diminuer la durée du traitement de 48 semaines à 24 semaines pour la moitié des patients (Jacobson et al., 2011). Bien que ce traitement fût une avancée considérable, plusieurs difficultés existent concernant cette trithérapie. Ce traitement ne concerne que les patients infectés par le génotype 1 et provoque des effets secondaires exacerbés. De plus des mutations de résistance au Bocéprévir et Télaprévir apparaissent très rapidement, ce qui conduit à l’échec du traitement chez de nombreux patients.

Le Bocéprévir et le Télaprévir sont deux médicaments oraux de première génération, et sont devenus jusqu’en 2013 le traitement de référence pour l’infection par le VHC de génotype 1. De nombreux inhibiteurs de la polymérase NS3-4A de seconde génération sont en cours d’essais

Inhibiteurs de CypA Alisporivir (III) NIM 811 SCY-635 CsD Inhibiteurs de protéase Boceprevir * Telaprevir * Simeprevir * Asunaprevir ABT450 Inhibiteurs de NS5B Sofosbuvir * Dasabuvir Inhibiteurs de NS5A Ledipasvir * Daclatasvir (III) * Ombitasvir Inhibiteurs d’entrée Erlotinib Ferroquine Inhibiteurs de traduction Miravirsen (II) Inhibiteurs de l’assemblage et sécrétion Erlotinib Ferroquine

cliniques (Zeuzem et al., 2011; Lenz et al., 2013) tel que le BI 2011335 et le TMC-435. En 2013 le Siméprevir a été approuvé par la FDA possédant une meilleure efficacité et moins d’effets secondaires.

3.2.2 Inhibiteur de la polymérase NS5B

En 2013, la FDA approuve la mise sur le marché du Sofosbuvir (Sovaldi, commercialisé par les laboratoires Gilead) en combinaison de l’interféron pégylé et de la Ribavirine (Olson et al., 2015). Ce DAA est un analogue nucléotidique ciblant la polymérase NS5B. L’action du Sofosbuvir est théoriquement bien comprise : la molécule est une pro-drogue dont la métabolisation après internalisation par les cellules conduit à la libération d’un analogue d’uridine monophosphate. Cet analogue est efficacement converti en nucléotide triphosphate qui est susceptible d’être incorporé dans l’ARN viral naissant par NS5B. C’est un terminateur de chaine d’ARN, inhibant ainsi la réplication du VHC (Ghayathri et al., 2014).

Cet inhibiteur possède une très grande efficacité et une barrière très élevée à l’apparition de résistance. Lorsqu’il est administré en combinaison avec l’interféron pégylé et/ou la Ribavirine et/ou d’autres DAAs, les taux de guérison sont de 90-100 % selon les essais cliniques. Ce traitement est actuellement administré en combinaison avec l’interféron pégylé et la Ribavirine pour traiter les génotypes 1 et 4 et en combinaison avec la Ribavirine pour traiter les génotypes 2 et 3. Cette trithérapie a permis de diminuer la durée du traitement, de 48 à 12 semaines (pour les génotypes 1, 4, 5, et 6), ainsi que les effets secondaires (Olson et al., 2015).

L’inconvénient majeur de ce traitement est le prix de vente. En effet, en France le Sofosbuvir est le traitement le plus couteux de toute l’histoire de la sécurité sociale. Environ 10 000 patients bénéficient de ce traitement en France. Il est distribué, en France, uniquement en milieu hospitalier, remboursé à 100 % par la sécurité sociale. Le Sovaldi en combinaison à l’interféron pégylé et la Ribavirine coute, en France, 41 000 euros pour une cure de 12 semaines. Selon des études économiques le coût pour la France serait de 2 milliards d’euros en deux ans. En raison de ce coût, le traitement va rester hors de portée de la grande majorité des personnes infectées par le

De nombreux autres DAAs sont actuellement en cours de développement clinique en combinaison avec l’interféron pégylé et la Ribavirine, ou avec d’autres DAAs sans interféron pour améliorer la tolérance et l’efficacité du traitement.

3.2.3 Inhibiteurs de NS5A

NS5A est également une cible thérapeutique privilégiée pour le développement de molécules antivirales. Les inhibiteurs de NS5A actuellement en développement clinique se lient au niveau de son domaine 1. En octobre 2014, le Ledipasvir, un inhibiteur de NS5A est autorisé à la commercialisation par les laboratoires Gilead. Bien qu’efficace, le Ledipasvir ne peut être administré seul, il est utilisé en combinaison thérapeutique avec le Sofosbuvir. La combinaison Sofosbuvir/Ledispavir est le premier traitement approuvé sur le marché sans interféron et Ribavirine permettant de traiter le VHC (Kowdley et al., 2014). En France il existe une autorisation temporaire d’utilisation réservée aux patients cirrhotiques.

Le Daclatasvir (Daklinza, laboratoire Bristol-Myers Squibb) est un inhibiteur de NS5A approuvé par la FDA en juillet 2015, utilisé en combinaison avec le Sofosbuvir pour traiter l’infection par le génotype 3 du VHC. La Daclatasvir est le premier inhibiteur qui a démontré son efficacité pour traiter le génotype 3 sans l’utilisation d’interféron et de Ribavirine. Cet inhibiteur a également été étudié en combinaison avec l’Asunaprevir, un inhibiteur de protéase actuellement en phase II d’essai clinique. Cette étude clinique a montré que l’administration de ces deux antiviraux, sans association à l’interféron pégylé et la Ribavirine permet d’obtenir un taux de réponse virologique soutenu de 81-91 % (Kumada et al., 2014).

Les modes d’actions des inhibiteurs de NS5A approuvés ou en cours d’essai cliniques ne sont pas encore connus. Des mutations de résistances au Daclatasvir sont apparues dans le domaine 1 de NS5A, suggérant une liaison de cet inhibiteur sur NS5A-D1. Ascher et al., (2014) ont montré par des expériences de titrations que le Daclatasvir se lie à NS5A-D1 et inhibe la liaison de l’ARN à NS5A-D1. Une autre étude, réalisée par docking et SAR (Structure Activity Relationship), suggère que le Daclatasvir se lie de manière asymétrique au niveau de la région poly-proline du domaine 1, empêchant la formation de l’homodimère NS5A. Ce mode de liaison permettrait d’expliquer l’inhibition de la formation du complexe de réplication en présence de Daclatasvir (Nettles et al., 2014).

De nombreux autres DAAs ont été développés : des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la polymérase NS5B, des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de protéase.

Cette nouvelle génération de traitement va permettre de diminuer la durée du traitement à 12-24 semaines, d’améliorer la prise du traitement, et d’utiliser une thérapie sans interféron et Ribavirine (Kowdley et al., 2014). Ces nouveaux traitements, utilisé en combinaison orale devraient permettre de guérir 90 % des patients naïfs (des patients n’ayant encore jamais reçu de traitement) mais aussi des patients chez qui la trithérapie avec des inhibiteurs de protéase de première génération n’a pas fonctionnée. Actuellement, les études cliniques de combinaisons de DAAs associent des combinaisons de 2 ou 3 DAAs de différentes classes : un inhibiteur de protéase avec un inhibiteur de NS5A, un inhibiteur de protéase avec un inhibiteur de polymérase, un inhibiteur de NS5A avec un inhibiteur de polymérase et un inhibiteur de protéase, un inhibiteur de NS5A et un inhibiteur non-nucléosidique de polymérase (Olson et al., 2015).