Introduction
1.6 PRISE EN CHARGE ACTUELLE DE LA MUCOVISCIDOSE
Le traitement de la mucoviscidose distingue les tentatives de traitement curatives de la maladie et les traitements symptomatiques réduisant l’obstruction, l’inflammation ou l’infection. Bien que des progrès soient réalisés dans le développement de petites molécules ciblant le défaut de la protéine CFTR, connues sous le nom de modulateurs de CFTR, aucun agent ciblant les mutations génétiques (thérapie génique) n’est actuellement disponible (Davies et Alton, 2010 ; Rogan et al., 2011 ; Kotzamanis et al., 2013). Les modulateurs de CFTR, développés lors de ces dix dernières années, ciblent des génotypes de CFTR spécifiques sur base du mécanisme de dysfonctionnement de la protéine. Ils sont un exemple typique de médecine personnalisée où seuls les patients porteurs d’une mutation spécifique pourront être traités avec le médicament (Derichs, 2013 ; Wilschanski, 2013). Dans cette voie, le modulateur de CFTR ivacaftor offre des résultats encourageants (Boyle et De Boeck, 2013 ; Hoffman et Ramsey, 2013).
Actuellement, le traitement proposé est symptomatique et implique une prise en charge multidisciplinaire. Des progrès liés à l’évolution de l’antibiothérapie et à la prise en charge de la maladie (nutrition et physiothérapie) ont permis d’augmenter considérablement l’espérance de vie des patients au cours de ces deux dernières décennies. En 1974, l'âge médian de survie international prédisait 8 ans. En 2010 il est proche des 40 ans (Cystic Fibrosis Foundation, 2010) et on s’attend à ce que les nouveaux-nés atteints de mucoviscdose au 2U'”® siècle vivent au-delà de 50 ans (Simmonds, 2010).
L’amélioration du diagnostic, par la mise en œuvre de protocoles de laboratoire de microbiologie standardisés permettant une meilleure isolation et identification des pathogènes respiratoires, a également contribué à une augmentation de l’âge médian de survie (Zhou et al., 2006). Des stratégies prophylactiques pour prévenir les infections initiales ou pour
retarder les infections chroniques de P. aeruginosa peuvent également améliorer l’état
clinique du patient (Rajan et Saiman, 2002). Elles consistent en une administration de très fortes doses d’antibiotiques pour une éradication agressive de la colonisation initiale par des
souches non mucoïdes de P. aeruginosa afin de prévenir la progression vers une infection
chronique impliquant la formation du biofilm (Dôring et H0iby, 2004 ; Hansen et al., 2008).
Les stratégies actuelles de traitement incluent la prise en charge respiratoire avec des antibiotiques, le drainage bronchique, l’oxygénothérapie, la physiothérapie, la greffe pulmonaire et la prise en charge de l’atteinte digestive par une adaptation nutritionnelle (apport d’extraits pancréatiques et régime alimentaire hypercalorique). Le traitement de l’atteinte des voies respiratoires a pour objectif de contrôler l’infeetion (antibiothérapie et agents anti-inflammatoires) et d’aider à la clairance mucociliaire. Pour ce dernier objectif, les patients ont recours à l’aérosolthérapie (administration de fluidifiants mucolytiques et de Dnase recombinante (Pulmozyme®)) et à la kinésithérapie respiratoire. Les techniques de clairance des voies aériennes sont indispensables pour réduire l’épaisseur de la couche de mucus encombrant les poumons des patients et pour liquéfier et hydrater les sécrétions (Cystic Fibrosis Foundation, 2010). La kinésithérapie fait ainsi partie du quotidien des patients et a pour rôle de faciliter l’évacuation des sécrétions visqueuses et épaisses qui obstruent les bronches. Elle permet également un entretien global de la condition physique du patient. Les cures antibiotiques sont un aspect fondamental dans le traitement palliatif et symptomatique des patients atteints de mucoviscidose. Une fois que l’infection chronique est établie, la seule thérapie efficace est une thérapie d’entretien avec une administration systémique et nébulisée régulière d’antibiotiques anti-Pseudomonas afin d’améliorer l’état respiratoire et, à long terme, d’augmenter la survie du patient (Dôring et Hpiby, 2004). L’analyse microbiologique quantitative et qualitative des expectorations des patients permet d’évaluer la bactérie principale en cause et l’importance de la colonisation bactérienne. Des tests de susceptibilité aux antibiotiques sont entrepris pour caractériser les phénotypes de résistance et aider au choix de l’antibiothérapie. Les cures antibiotiques consistent en l’administration parentérale de P-lactames ou l’administration orale de macrolides comme l’azithromycine. Dernièrement, l’administration d’antibiotiques par inhalation a été recommandée pour accompagner les traitements oraux ou intraveineux. Le traitement actuel de référence par aérosol pour les
infections pulmonaires chroniques à P. aeruginosa est une administration locale de
tobramycine commercialisée sous le nom TOBI® (Varaigne et Hubert, 2004) permettant de minimiser l’exposition systémique et le risque d’ototoxicité et de néphrotoxicité de l’antibiotique (Wood et Swanson, 2007). Les antibiotiques administrés par aérosol atteignent principalement la zone de conduction (bronches) des voies respiratoires inférieures de l’arbre trachéo-bronchique et seules des concentrations faibles du médicament sont détectées dans la zone respiratoire (alvéoles et bronchioles) des voies respiratoires inférieures. Au contraire, l’administration intraveineuse ou orale permet d’atteindre des concentrations importantes dans
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la zone respiratoire car l’antibiotique est transporté directement par le sang vers les capillaires alvéolaires. Comme les deux zones sont infectées par P. aeruginosa, l’utilisation combinée d’antibiotiques par voie systémique et inhalée est évidente (Hpiby, 2011). Des progrès récents ont permis aux inhalateurs de poudre sèche de délivrer des particules plus petites que les nébuliseurs traditionnels, ce qui permet une pénétration plus profonde dans les poumons avec un minimum d'équipement spécialisé (Heijerman et al., 2009; Geller et al., 2011). Un développement particulièrement intéressant dans le traitement des infections impliquant un biofilm chez les patients atteints de mucoviscidose est l’administation par inhalation d’une co formulation de Pulmozyme® avec la ciprofloxacine (Yang et al., 2010) permettant la dégradation de la matrice du biofilm pour améliorer la délivrance de l’antibiotique. Ce type d'approche thérapeutique peut être particulièrement utile avec une formulation plus diversifiée d’enzymes et d’antibiotiques (Ranall et al., 2012).
Cependant l’éradication bactérienne reste actuellement difficile, malgré la prise en charge précoce de l’infection par une antibiothérapie adaptée. L’action répétée de rantibiothérapie est responsable de l’émergence de souches de P. aeruginosa multirésistantes.