Acknowledgements

This work was supported by the National Science and Engineering Research Council of Canada (NSERC) and the « Fonds de recherche du Québec - Nature et Technologies » (FQRNT).

Conclusion générale

Dès la 2e moitié du XXe _{siècle, les antibiotiques sont utilisés à grande échelle en élevage à des fins}

thérapeutiques, prophylactiques et/ou comme facteurs de croissance (Gustafson & Bowen, 1997; Gyles, 2008). Ils servent à stimuler la croissance et à améliorer la conversion alimentaire (ACIA). Cette utilisation massive a entraîné l'apparition d'un nombre croissant de pathogènes résistants qui menacent l’agriculture mais également la santé publique. Les antibiotiques ont comme autre effet secondaire indésirable de perturber l’équilibre du microbiote commensal de l’intestin (Chambers & Gong, 2011). À cause de leur large spectre d’action, ces antibiotiques s’attaquent aussi bien aux bactéries pathogènes ciblées qu’à celles bénéfiques pour l’hôte (Blaser, 2011). Or, le microbiote intestinal est aujourd’hui reconnu comme étant essentiel à la santé, au bien-être et au développement de l’hôte. En 2014, l’Organisation Mondiale de la Santé mettait en garde sur les effets négatifs associés aux antibiotiques : « A post-antibiotic era - in which common infections and minor injuries can kill - far from being an apocalyptic fantasy, is instead a very real possibility for the 21st _{century »}

(World Health Organization, 2014). Par conséquent, la recherche s’active de plus en plus pour trouver des alternatives aux antibiotiques. Ces dernières se doivent de préserver l’équilibre du microbiote commensal intestinal, tout en ciblant spécifiquement et efficacement le pathogène opportuniste. Une des alternatives proposées réfère à l’utilisation des bactériocines, des peptides produits par plusieurs espèces bactériennes ayant une activité inhibitrice contre des bactéries proches phylogénétiquement de la souche productrice.

Les bactériocines possèdent plusieurs propriétés qui en font de bonnes candidates. Elles sont actives à des concentrations nanomolaires, possèdent un spectre d’action généralement plus étroit que celui des antibiotiques et la plupart d’entre elles sont stables à hautes températures et résistantes aux pH extrêmes (Nes, 2011). Le potentiel antimicrobien des bactériocines a surtout été démontré dans des matrices alimentaires comme le lait, les produits laitiers, les produits carnés et les végétaux. À ce jour, très peu de travaux se sont intéressés au potentiel des bactériocines comme alternative aux antibiotiques chez l’humain ou l’animal. De plus, les quelques travaux rapportés dans la littérature ont porté sur des bactériocines de bactéries à Gram-positif. Des travaux récents ont montré que la pédiocine PA-1 (Le Blay et al., 2007; Le Blay et al., 2012) et la thuricine CD (Rea, Dobson, et al., 2011) n’avaient pas d’impact sur la composition du microbiote intestinal, tout en ayant une activité inhibitrice significative contre Listeria monocytogenes et

Clostridium difficile respectivement. Dans ce travail de maîtrise, nous nous sommes intéressés à la MccJ25,

l’une des bactériocines de Gram-négatif les plus étudiées. L’activité antimicrobienne de la MccJ25 contre

Salmonella spp. et Escherichia coli a été rapportée à quelques reprises in vitro (Sable et al., 2000; Vincent et

travail de maîtrise étudiait pour la première fois la stabilité et l’activité biologique contre Salmonella enteritidis de la MccJ25 dans les conditions du tractus digestif, ainsi que son impact sur le microbiote intestinal.

Dans le premier chapitre de ce mémoire, nous avons produit et purifié en grandes quantités la MccJ25 et évalué son activité biologique contre Salmonella enteritidis en milieu de culture LB. Cette étape de production demeure une étape cruciale pour la réalisation d’études à grande échelle avec les bactérocines. À partir d’1,5 L de surnageant d’une culture de E. coli K-12 MC4100 pTUC202, 45,16 mg de MccJ25 pure ont été obtenus. Au cours de la purification du peptide, l’activité inhibitrice contre Salmonella enteritidis a augmenté considérablement, de 16384 à 1048576 AU/mL. Nous avons évalué à 0,02 μM la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la MccJ25 pour S. enteritidis en milieu LB, ce qui concorde avec le résultat de 0,04 μM obtenu par Destoumieux-Garzon et al. (Destoumieux-Garzon et al., 2005) et se trouve compris dans la fourchette de valeurs de 0,02 à 0,05 μM donnée par Duquesne et al. (Duquesne et al., 2007).

Dans un second temps, l’impact sur S. enteritidis et sur le microbiote intestinal de la MccJ25 purifiée a été étudié in vitro à l'aide d'un système de fermentation en continu avec microbiote fécal immobilisé permettant de reproduire les conditions physiologiques et microbiologiques du côlon humain adulte. La MccJ25 a été ajoutée dans les bioréacteurs à trois concentrations différentes (0,4, 2 et 5 μM) en présence de Salmonella enteritidis. Les bioréacteurs contenaient un milieu de Macfarlane simulant le contenu colique. Les espèces majoritaires du microbiote intestinal et S. enteritidis ont été quantifiées par PMA-qPCR. Cette technique de biologie moléculaire offre l’avantage de quantifier les bactéries non-cultivables, contrairement à la méthode de dénombrement sur gélose, et de ne quantifier que les cellules vivantes, contrairement à la qPCR traditionnelle. La MccJ25 à 0,4, 2 et 5 μM ne montra aucun effet significatif sur la composition du microbiote colique, ni sur son activité métabolique. Des tests d’activité par diffusion en gélose contre les espèces majoritaires du microbiote intestinal confirmèrent l’absence d’inhibition, à l’exception des Enterobacteriaceae qui se montrèrent légèrement sensibles à 2 et 5 μM de MccJ25. Ces résultats étaient attendus compte tenu du spectre d’action étroit de la MccJ25, dirigé essentiellement contre des bactéries proches phylogénétiquement de la souche productrice, en l’occurrence Escherichia coli (Nes, 2011). Ces résultats concordent avec ceux obtenus par Le Blay et al. (Le Blay et al., 2007; Le Blay et al., 2012) et Rea et al. (Rea, Dobson, et al., 2011) pour la pédiocine PA-1 et la thuricine CD respectivement. Bien que la MccJ25 ait démontré une activité inhibitrice significative contre S. enteritidis en milieu LB à 0,4, 2 et 5 μM, aucune réduction des comptes de

Salmonella n’a été observée dans les bioréacteurs lors de la fermentation aux mêmes concentrations. Il a été

observé que la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la MccJ25 contre S. enteritidis varie selon le milieu de croissance de la souche. En effet, nous avons estimé la CMI à 0,04 et 2 μM en milieu LB et Macfarlane respectivement, ce qui représente une différence de 50 μM. Les concentrations de MccJ25 ajoutées dans les

bioréacteurs lors de cette expérience n’étaient probablement pas suffisantes d’un facteur 50 pour observer un effet inhibiteur sur S. enteritidis en conditions intestinales. Des concentrations de 20, 100 et 250 μM de MccJ25 seraient nécessaires pour observer un effet inhibiteur dans les conditions coliques. Des échantillons prélevés des bioréacteurs lors de la fermentation aux jours 27 et 31, ainsi que des milieux de Macfarlane (stérile et fermenté) supplémentés en MccJ25 avant les tests d’activité, ont inhibé S. enteritidis sur gélose LB de façon significative, indiquant que la MccJ25 ne semble pas avoir d’interaction avec les composants du milieu de Macfarlane et qu’elle conserve sa stabilité dans les conditions coliques testées. Plusieurs hypothèses sont à envisager pour tenter d’expliquer la différence de CMIs entre milieux. Il est possible que le milieu de Macfarlane exerce un effet protecteur sur Salmonella contre la MccJ25. D’une autre façon,

Salmonella pourrait être moins stressée en milieu riche, de ce fait plus forte, plus à l’aise, ce qui expliquerait

les concentrations plus élevées de MccJ25 nécessaires pour l’atteindre dans le milieu de Macfarlane. Enfin, il pourrait exister une compétition entre la MccJ25 et le fer présent dans le milieu de Macfarlane pour le récepteur transmembranaire FhuA permettant l’import dans la bactérie cible. Ce phénomène de compétition entre un composant du milieu de culture et un antimicrobien, qui affecte l’activité inhibitrice de ce dernier, a déjà été décrit dans la littérature (Brandi et al., 2006). Si le milieu de Macfarlane supplémenté en MccJ25 a montré une inhibition significative de S. enteritidis lors des tests d’activité par diffusion en gélose, ceci pourrait être dû à une quantité de fer trop faible et rapidement épuisée dans le puits de la gélose. Au contraire, les bioréacteurs bénéficiaient d’un apport continu de milieu de Macfarlane neuf et ainsi de fer, d’où l’absence d’inhibition. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le phénomène qui réduit l’activité inhibitrice de la MccJ25 dans le milieu de Macfarlane.

À la lumière de ces résultats, nous avons démontré que la MccJ25 n’a pas d’impact négatif sur la composition ni sur l’activité métabolique du microbiote intestinal, qu’elle reste stable en conditions coliques, toutefois que sa CMI est supérieure en milieu intestinal qu’en milieu LB. D’autres études demeurent nécessaires pour démontrer son activité dans les conditions réelles du côlon. En ce sens, les concentrations à ajouter doivent tenir compte d’un phénomène encore indéterminé qui défavoriserait l’interaction entre la MccJ25 et le microorganisme cible, en l’occurrence Salmonella. Des concentrations 50 fois supérieures à la valeur de la CMI déterminée dans les milieux de culture synthétiques doivent être utilisées pour pouvoir observer une activité inhibitrice significative. Une fois que l’effet inhibiteur de la MccJ25 contre S. enteritidis sera démontré

in vitro dans le modèle de côlon, des études in vivo chez les animaux d’élevage tels que la volaille pourront

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