CHAPITRE 1 Introduction générale
1.3 Méthodes de préparation stéréosélectives
1.3.2 A partir d’iminoiodinanes
L’usage d’un ligand chiral avec des sels de cuivre a constitué la première approche asymétrique pour la synthèse des sulfilimines chirales. A partir du ligand de type bis(oxazoline)
26, les conditions réactionnelles développées conjointement par Uemura et Taylor47 permettent
de produire des sulfilimines énantioenrichies. Malgré une étude complète sur la structure du ligand, la source de nitrène et le sel de cuivre employé, les sélectivités demeurent modérées lorsque des alkyl aryl thioéthers sont utilisés (Équation 10).
Le groupe de Katsuki a développé un système catalytique énantiosélectif, basé sur l’utilisation de salen de manganèse (III).69,70 Les ligands de type salen constituent des
plateformes hautement stéréodiscriminantes avec une forte capacité de projection dans l’espace. La réactivité de ces complexes métalliques est renforcée par la présence d’un ligand en position apicale. Dans le cas du salen de manganèse 27, la N-méthylmorpholine N-oxyde (NMO) joue le rôle de ligand donneur, accélérant le processus d’amination.71 Les espèces nitrènes de
manganèse réactives sont formées à partir d’iminoiodinane préformé. Elles sont réactives vis-à- vis d’alkyl aryl thioéthers, fournissant les N-tosyl sulfilimines chirales correspondantes avec des rendements variables et des sélectivités modérées (Équation 11).
69 Nishikori, H.; Ohta, C.; Oberlin, E.; Irie, R.; Katsuki, T. Tetrahedron 1999, 55, 13937-13946 70 Nishikori, H.; Katsuki, T. Appl. Catal. A 2000, 194–195, 475-477
Un système stéréosélectif à double stéréodifférenciation catalysé par un dimère de rhodium (II) dérivé d’acide carboxylique chiral (28, Figure 11) a été développé par le groupe de Dodd et Dauban. Le précurseur de nitrène est un réactif d’iode hypervalent. Il est généré à partir de la sulfonimidamide chirale 29 et du di-tert-butylacétoxyiodobenzène comme oxydant. Alors que la sélectivité est excellente pour la conversion des thioéthers aromatiques, les thioéthers aliphatiques donnent de moins bons résultats (Équation 12).72
Figure 11. Dimère de rhodium (II) N-1,8-naphtaloylalaninate (28)
Le groupe de Bolm a récemment rapporté une procédure d’amination énantiosélective de thioéthers catalysées par un complexe de fer (III).73 La combinaison d’une source de fer (III)
électrophile 30 et d’un ligand chiral de type PyBox 31 (Figure 12) permet de former un complexe métallique performant. Plusieurs N-tosyl sulfilimines aromatiques ont été synthétisées avec d’excellents rendements et sélectivités. La production de sulfilimines aliphatiques reste toutefois problématique (Équation 13). Il est à noter que le procédé est également applicable à la synthèse de sulfoximines chirales, par résolution cinétique de sulfoxydes racémiques. Le facteur de sélectivité (s) ainsi que les sélectivités sont excellents.74
Figure 12. Source de fer (III) 30 et ligand PyBox 31
73 Wang, J.; Frings, M.; Bolm, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 8661-8665 74 Wang, J.; Frings, M.; Bolm, C. Chem. Eur. J. 2014, 20, 966-969
1.3.3 A partir d’azotures
Capitalisant sur les résultats prometteurs obtenus précédemment, le groupe de Katsuki a développé l’usage de salen75,76 et salalen77 de ruthénium comme nouvelles plateformes
catalytiques très puissantes et donnant des stéréosélectivités élevées. Ces complexes de ruthénium constituent l’un des meilleurs systèmes énantiosélectifs à l’heure actuelle. L’acidité de Lewis de ces complexes métalliques est renforcée par la présence d’une molécule de monoxyde de carbone en position apicale (Figure 13). Les azotures de sulfonyle75 ou
d’alkoxycarbonyle76 sont décomposés à température ambiante et les sulfilimines
énantioenrichies sont obtenues avec d’excellentes énantiosélectivités (jusqu’à 99% ee). Des sélectivités plus modestes sont obtenues avec des alkyles thioéthers (Équation 14). L’un des seuls inconvénients de cette méthode est le nombre élevé d’étapes pour synthétiser le catalyseur
32.
75 Murakami, M.; Uchida, T.; Katsuki, T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7071-7074 76 Tamura, Y.; Uchida, T.; Katsuki, T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3301-3303 77 Fujita, H.; Uchida, T.; Irie, R.; Katsuki, T. Chem. Lett. 2007, 36, 1092-1093
Figure 13. Catalyseur Ru(CO)salen 32 de Katsuki
Le groupe d’Arnold a développé un système biocatalytique dans lequel un enzyme est impliqué dans le transfert intermoléculaire de nitrènes. Des enzymes cytochromes P450 modifiés génétiquement sont capables de décomposer des azotures de sulfonyle et de produire des sulfilimines. Dépendamment du type d’enzyme, la réaction peut être énantiosélective (Schéma 8). La sélectivité obtenue la plus importante est de 82% pour l’énantiomère majeur. Elle semble néanmoins très dépendante du substrat.78
Schéma 8. Amination énantiosélective de thioéthers catalysée par une enzyme
1.3.4 Par résolution cinétique dynamique
Très récemment, le groupe de Bolm a rapporté une méthodologie de préparation de sulfoximines chirales, par résolution cinétique avec des énals.79 Le processus de résolution est
78 Farwell, C. C.; McIntosh, J. A.; Hyster, T. K.; Wang, Z. J.; Arnold, F. H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8766-
8771
79 Dong, S.; Frings, M.; Cheng, H.; Wen, J.; Zhang, D.; Raabe, G.; Bolm, C. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2166-
organocatalysé par des carbènes N-hétérocycliques (NHC) dérivés de sels de triazoliums chiraux (33 et 34, Figure 14) et les deux énantiomères des sulfoximines peuvent être isolés (suivant l’usage de 33 ou 34) avec d’excellents excès énantiomères. La quinone 35 est identifiée comme l’oxydant optimal pour la transformation. Un temps réactionnel prolongé à basse température est cependant nécessaire pour obtenir de bonnes réactivités et sélectivités (Équation 15).
Figure 14. Sels de triazolium 33 et 34 ainsi que l'oxydant 35 impliqués dans la résolution
cinétique de sulfoximines
1.4 Applications synthétiques
Comme il l’a été décrit plus haut, les sulfilimines et sulfoximines sont de plus en plus utilisés dans le domaine de la chimie médicinale et dans l’agrochimie. Cependant, d’autres applications synthétiques de ces motifs structuraux sont à noter.
1.4.1 Auxiliaires chiraux
Les motifs sulfilimines et sulfoximines sont des inducteurs de chiralité qui ont été utilisés comme auxiliaires chiraux dans certaines transformations. En particulier, les N-méthyl sulfoximines allyliques chirales ont servi de groupe directeur dans des réactions de substitution
énantiosélectives avec des réactifs organocuprates. Le produit d’addition α est également observé dépendamment du cuprate utilisé (Équation 16).80
Les sulfoximines peuvent également servir d’auxiliaires chiraux dans des processus intermoléculaires. La sulfoximine 36 est formée à partir d’un couplage catalysé par un complexe de palladium entre la sulfoximine libre énantiopure et l’aryl bromure correspondants. Le traitement de 36 par LDA permet l’obtention d’un seul stéréoisomère de la sulfoximine endocyclique 37. Cette dernière est par la suite convertie en 3,4-dihydroquinolin-2-(1H)-one selon un mécanisme de désulfurisation réductrice/condensation (Schéma 9).81
Schéma 9. Formation de 3,4-dihydroquinolin-2-(1H)-one à partir de sulfoximines
endocycliques
80 Gais, H.-J.; Mueller, H.; Bund, J.; Scommoda, M.; Brandt, J.; Raabe, G. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2453-
2466
1.4.2 Ligands chiraux
Les motifs sulfilimines et sulfoximines sont des inducteurs de chiralité qui ont été incorporés dans la conception de ligands à structure variée. Bien qu’il existe des exemples de réactions utilisant des sulfilimines (chirales82 ou achiraux83), le champ d’application des sulfoximines
comme ligands en catalyse organométallique est nettement plus large.84 En voici quelques
exemples : réactions d’allylations catalysées au palladium (Tsuji-Trost), réactions d’hétéro- Diels-Alder asymétrique, additions énantiosélective de réactifs organométalliques sur des aldéhydes, hydrogénations asymétriques d’alcènes ou encore des réactions de Mukaiama-aldol vinylogue énantiosélective. La Figure 15 regroupe la structure des ligands chiraux, ainsi que leurs applications synthétiques.
Figure 15. Structure des ligands sulfoximines chiraux et leurs applications synthétiques
82 Takada, H.; Oda, M.; Oyamada, A.; Ohe, K.; Uemura, S. Chirality 2000, 12, 299-312 83 Thakur, V. V.; Ramesh Kumar, N. S. C.; Sudalai, A. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2915-2918
84 Pour une revue sur l’utilisation des sulfoximines en tant que ligands en catalyse asymétrique, voir : Mellah, M.;
1.4.3 Réactions électrocycliques
Des vinyl sulfilimines chirales sont impliquées dans des processus de γ- lactamisation.85,86,87,88 Après avoir réagi avec le dichlorocétène, l’intermédiaire vinyl
aminosulfonium 38 évolue selon un réarrangement sigmatropique [3,3]. L’intermédiaire de type Pummerer formé 39 se cyclise par la suite en γ-lactame. Lorsque R2 et R3 font partie d’une
structure aromatique, on peut observer le départ du mercaptan et une réaromatisation du système. Cette méthode de cyclisation a été appliquée à la synthèse totale de l’alcaloïde de Calabar, la (±)-desoxyeseroline89 40 (Schéma 10).
Schéma 10. Synthèse de γ-lactames à partir de vinyl sulfilimines et du dichlorocétène
Des dérivés d’acides aminés β,γ-insaturés, tels que les vinyl-glycines, sont également accessibles par une séquence amination puis réarrangement sigmatropique [2,3] de thioéthers allyliques énantioenrichis.90,91,92 La N-Boc oxaziridine 41 permet la formation de la sulfilimine
allylique intermédiaire 42 qui se réarrange. Un excellent transfert de chiralité 1,3 est observé au
85 Marino, J. P.; Zou, N. Org. Lett. 2005, 7, 1915-1917 86 Wang, Q.; Nara, S.; Padwa, A. Org. Lett. 2005, 7, 839-841
87 Padwa, A.; Nara, S.; Wang, Q. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 595-597 88 Silveira, G. P.; Marino, J. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 3379-3383 89 Padwa, A.; Nara, S.; Wang, Q. J. Org. Chem. 2005, 70, 8538-8549
90 Armstrong, A.; Challinor, L.; Moir, J. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5369-5372
91 Armstrong, A.; Challinor, L.; Cooke, R. S.; Moir, J. H.; Treweeke, N. R. J. Org. Chem. 2006, 71, 4028-4030 92 Armstrong, A.; Cooke, R. S. Chem. Commun. 2002, 904-905
cours du processus de réarrangement. Les N-Boc amino esters allyliques chiraux sont obtenus par le clivage subséquent de la liaison S-N (Schéma 11).
Schéma 11. Réarrangement sigmatropique de sulfilimines allyliques énantioenrichies
Il est à noter qu’historiquement les réarrangements sigmatropiques [2,3] de sulfilimines allyliques ont fait intervenir d’autres réactifs d’amination, tels que la chloramine T (15)93 ou des
azotures comme précurseurs de nitrènes.94 Les iminoiodinanes peuvent également être
impliqués.47,73
1.4.4 Réactions d’élimination
L’amination de thioglycosides aliphatiques a permis de mettre au point une variété d’agents de glycosylation efficaces.95 Les N-tosyl sulfilimines anomériques sont formées avec
d’excellentes stéréosélectivités. Les sels de cuivre agissent comme acides de Lewis afin de favoriser le mécanisme de glycosylation de l’alcool R1OH (Schéma 12).
93 Dolle, R. E.; Li, C.-S.; Shaw, A. N. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4723-4726 94 Bach, T.; Körber, C. J. Org. Chem. 2000, 65, 2358-2367
Schéma 12. N-Tosyl sulfilimines anomériques comme agents de glycosylation
Les sulfilimines N-H libres peuvent être impliqués dans des réactions d’oléfination suivant un processus d’élimination.96 L’hydroxylamine-O-mésitylènesulfonyle (17) sert d’agent
d’amination. Après déprotection du sel d’aminosulfonium en conditions basiques, la phényl sulfilimine N-H libre effectue l’élimination de l’hydrogène en α. Cette procédure peut être appliquée à la synthèse d’alcènes terminaux, ainsi qu’à la préparation de systèmes α,β-insaturés (Schéma 13).
Schéma 13. Préparation d'alcènes par élimination de sulfilimines
D’autres types de sulfilimines dont l’azote est protégé par des groupements divers (N- éthoxycarbonyl,97 N-tosyl,98 N-acyl99 ou N-phenyl100) ont également été utilisés. Néanmoins, le
groupement électro-attracteur sur l’azote atténue la réactivité de la sulfilimine et une activation thermique (parfois >100 °C) est nécessaire pour l’élimination.
96 Matsuo, J.; Kozai, T.; Ishibashi, H. Org. Lett. 2006, 8, 6095-6098
97 Whitfield, G.; Beilan, H. S.; Saika, D.; Swern, D. J. Org. Chem. 1974, 39, 2148-2152 98 Oae, S.; Tsujihara, K.; Furukawa, N. Tetrahedron Lett. 1970, 11, 2663-2666
99 Papa, A. J. J. Org. Chem. 1970, 35, 2837-2840
1.5 Objectifs de recherche
Tel qu’il a pu être observé à travers cette introduction, il existe peu de méthodes synthétiques et stéréosélectives pour la préparation de sulfilimines et de sulfoximines chirales. La catalyse asymétrique et l’utilisation d’espèces nitrènes métalliques en constituent l’outil principal et le plus performant. La plupart des méthodologies développées à l’heure actuelle utilisent conventionnellement des iminoiodinanes comme source d’azote. Bien qu’efficaces et pouvant être générés in situ, ces dérivés possèdent un certain nombre d’inconvénients qui peuvent limiter leurs applications synthétiques : instables à l’air libre et peu solubles dans les solvants usuels, 101 ils sont généralement employés en excès par rapport au substrat, à basse
température.45 L’iodobenzène est le sous-produit stœchiométrique résiduel qui est généré lors
de la formation du nitrène métallique. En plus d’avoir un impact environnemental modéré, ce sous-produit diminue l’économie d’atome du procédé.
Les N-alkoxycarbamates constituent une source d’azote électrophile alternative. Leur aptitude à générer des espèces nitrènes par α–élimination et leur application à la synthèse de sulfilimines racémiques a déjà été démontrée par les travaux pionniers d’Ikeda (Équation
17).102
Notre groupe de recherche possède une expertise dans la synthèse de N- sulfonyloxycarbamates, ainsi que dans leurs applications en tant que précurseurs de nitrènes dans des processus catalytiques stéréosélectifs. En particulier, le N-mésyloxycarbamate (R)-43 dérivé du (R)-2,2,2-trichlorophényléthanol a été identifié comme étant le réactif chiral optimal
101 Breslow, R.; Gellman, S. H. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6728-6729
dans les processus stéréosélectifs d’amination de liaisons C-H benzyliques103 et d’aziridination
de styrènes104 (Schéma 14).
Schéma 14. Le N-mésyloxycarbamate chiral (R)-43 comme précurseur de nitrène dans les
processus d'aminations catalytiques
Les N-sulfonyloxycarbamates sont des réactifs stables et sécuritaires. Ils ne nécessitent pas de précautions particulières lors de leur manipulation. Le sous-produit de la génération de l’espèce nitrène est un sel bénin pour l’environnement. Considérant l’importance du réactif chiral 43, le développement d’un protocole de préparation robuste et sur grande échelle constitue le premier axe de recherche présenté dans cet ouvrage. Les résultats obtenus sont décrits au chapitre 2. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier la réactivité des N- sulfonyloxycarbamates (tels que 43) vis-à-vis de thioéthers et de sulfoxydes, afin de produire des sulfilimines et des sulfoximines chirales. Le détail des investigations est donné aux chapitres 3 et 4 de cet ouvrage. Quelques résultats préliminaires sur la résolution cinétique de sulfoxydes racémiques par amination stéréosélective seront donnés au chapitre 5. De plus, la fonctionnalisation des sulfilimines protégées par un groupement carbamate y sera également présentée.
103 Lebel, H.; Trudel, C.; Spitz, C. Chem. Commun. 2012, 48, 7799-7801
Les azotures constituent une autre classe de précurseurs de nitrènes intéressants à considérer. Le sous-produit de la génération de l’espèce nitrène n’étant rien d’autre que du diazote, la transformation possède un faible impact environnemental. L’utilisation des azotures reste néanmoins soumise à des conditions réactionnelles bien particulières. Certains systèmes catalytiques comme ceux développés par Katsuki permettent la décomposition des dérivés azotures à température ambiante, et ce de manière très efficace. Les limitations de ces méthodologies viennent principalement du catalyseur employé : le ruthénium est un métal coûteux et les ligands salen sont complexes à synthétiser. Le fer représente un métal de substitution très prometteur. Abondant et abordable, sa capacité à décomposer les azotures a déjà été étudiée dans les travaux pionniers de Bach. Une méthodologie combinant l’usage d’une source métallique bon marché et d’azotures stables est hautement souhaitable. Le second objectif de cette thèse est de développer un procédé de synthèse de sulfilimines et de sulfoximines variées, par une décomposition contrôlée et sécuritaire d’azotures. Les résultats de ces travaux sont consignés au chapitre 6 de cet ouvrage.