Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité au centre hospitalier Ibn Sina

(1)

UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE: 2016 THESE N: 114

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au

laboratoire d’histocompatibilité du centre

hospitalier Ibn Sina

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 10 octobre 2016

PAR

M

lle

GHARBI MALAK

Née le 26 février 1989 à Rabat

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES: Suivi immunologique - Greffe rénale - DSA - Rejet

MEMBRES DE JURY

Pr. J. Taoufik PRESIDENT

Professeur de Chimie thérapeutique

Pr. M. Essakalli RAPPORTEUR

Professeur d’Immunologie Pr. R. Bayahia

Professeur de Néphrologie Pr. Y. Nouini

Professeur d’Urologie JUGES

Pr. H. Rhou

(2)

(3)

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT

DOYENS HONORAIRES:

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION:

Doyen: Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général: Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS:

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

(4)

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation– Doyen de la

FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National

PV

(5)

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

(6)

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Dir. HMIMV

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

(7)

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur SS

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie

Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

(8)

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

(9)

Pr. CHOHO Abdelkrim* Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed* Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

(10)

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

(11)

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimationdirecteur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

(12)

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et

hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

(13)

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES:

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mona* Hématologie Biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

(14)

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologi

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

(15)

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

(16)

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

(17)

Je dédie cette thèse à …

Feu mes grands parents qui seraient tous fiers de moi d’avoir

suivi les pas de ma maman.

Mes parents qui m’ont poussée, voire obligée à faire des études

de pharmacie.

Mes frères et sœurs, qui m’ont toujours soutenus et encouragés

et bien sûr sans oublier leur moitié (e) et leurs progénitures.

Mes tontons et leurs bien aimées qui m’ont aussi soutenus et

encourager pendant ces 7 longues années.

Mon p’tit groupe “cousins”.

Mes amis qui de près ou de loin m’ont soutenue tout au long de

mes études.

Ma Pharmacie de l’Agdal…

Enfin, à feu mon p’tit ange et Ma YAYA …

(18)

A notre Maître et Président de Jury, Mr Jamal Taoufik Professeur de chimie thérapeutique et vice doyen pharmacie de la Faculté de Médecine et

de Pharmacie de Rabat.

C’est un honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de ce Jury de thèse.

Vous nous avez accueillis avec beaucoup de gentillesse et d’égard. Votre compétence, vos qualités humaines ont suscité en nous une profonde admiration.

Veuillez accepter, cher maître, nos remerciements les plus sincères.

A notre Maître et Rapporteur de thèse Mme Malika Essakalli, Professeur d’immunologie à la Faculté de Médecine et Chef de servie de transfusion

sanguine et d’hémovigilance du CHU Ibn SINA de Rabat.

Merci d’avoir été là pour moi, de m’avoir encouragé et de m’avoir “boosté” afin de mener à terme cette thèse. Merci pour tous vos conseils bienveillants, votre

gentillesse et votre disponibilité malgré vos obligations personnelles et professionnels. Merci infiniment pour tout.

A notre Maître et Membre du jury, Mme Rabia Bayahia Professeur de néphrologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Votre présence parmi les membres du jury de thèse nous honore beaucoup. Votre sympathie et votre gentillesse nous a encouragé et incité davantage à

vouloir puiser de votre savoir.

Permettez-nous cher professeur de vous exprimer nos remerciements les plus sincères.

(19)

A notre Maître et Membre du jury, Mr Nouini Yassine Professeur d’urologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat et directeur

de l’hôpital Ibn Sina de Rabat.

C’est un honneur et un grand privilège de vous avoir dans ce jury de thèse. Merci pour la simplicité que vous avez témoignée en acceptant de siéger parmi

les membres du jury. Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre gratitude et de notre grande estime.

A notre Maître et Membre du jury, Mme Rhou Hakima Professeur de néphrologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Vous nous avez reçus avec beaucoup d’amabilité, nous en avons été touchés. C’est pour nous un grand honneur de vous avoir dans notre Jury pour juger notre

travail. Veuillez recevoir l’expression de ma reconnaissance et de mon respect.

Au Docteur BRICK Chéhrazade

Veuillez Madame, accepter mes remerciements les plus sincères, pour votre disponibilité, votre patience, vos conseils et vos encouragements. Merci

infiniment.

Je remercie aussi:

Le staff du laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina pour son aide précieuse.

Le staff du service de néphrologie de l’hôpital Ibn Sina pour son aide précieuse.

Les médecins néphrologues des CHU de Casablanca, Fès, Marrakech, ainsi que ceux de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V.

(20)

LISTE DES ABRÉVIATIONS

- Ac: Anticorps

- Ag: Antigène

- BM: Biologie moléculaire

- CAM: Complexe d’attaque membranaire - CD: Cellules dendritiques

- CHIS: Centre Hospitalier Ibn Sina - CHU: Centre Hospitalier Universitaire - Cl I: Classe I

- Cl II: Classe II - CM: Cross Match

- CMH: Complexe majeur d’histocompatibilité - CPA: Cellule présentatrice d’antigène

- CZ: Cheikh Zayd

- DAMPs: Damage associated molecular pattern - DER: Donneur éventuel de rein

- DSA: Donor specific antibody - EME: État de mort encéphalique

- HLA: Human leukocyte antigen : antigènes des leucocytes humains - HMIMV: Hôpital militaire d’instruction Mohammed V

- Ig: Immunoglobulines - IS: Immunosuppresseurs

- LCT: Lymphocytotoxicité dépendante du complément - LSM: LABScreen mixed

- MFI: Mean Fluoresecence intensity - NEG: Négatif

- NF: Non fait

- NKF: National Kidney Foundation - NK: Natural killer

- NR: Non renseigné

- PCR-SSO: Polymerase chain reaction-specific sequence oligonucleotide - PCR-SSP: Polymerase chain reaction-specific sequence primer

- POS: Positif

- RER: Receveur éventuel de rein - SA: Single Antigen

- STSH: Service de transfusion sanguine et d’hémovigilance - TLR: Toll like receptors

(21)

LISTE DES SCHEMAS

Schéma 1: Position des gènes du CMH classes I et II sur le chromosome 6. 4 Schéma 2: Transmission en haplotype des gènes du CMH. 5

Schéma 3: Cascade d’activation du complément. 7

Schéma 4: Mécanisme du rejet hyper aigu d’une greffe rénale. 9 Schéma 5: Mécanisme immunologique du rejet aigu ou chronique d’une greffe

rénale. 11

Schéma 6: Activation du lymphocyte TH. 12

Schéma 7: Impact des immunosuppresseurs sur le TH. 15

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1: Répartition des groupes ABO chez les receveurs et les donneurs de

rein. 28

Tableau 2: Répartition des patients selon le nombre d’antécédents

d’immunisation. 28

Tableau 3: Répartition des antécédents d’immunisation par types. 28 Tableau 4: Appariement des groupes érythrocytaires ABO entre donneurs et

receveurs. 29

Tableau 5: Nombre de typages HLA classe I et classe II. 30 Tableau 6: Nombre d’identités HLA entre donneurs et receveurs. 30 Tableau 7: Nombre d’identités HLA entre donneurs et receveurs selon le locus.

31 Tableau 8: Répartition des patients selon le nombre de sérums stockés. 31 Tableau 9: Nombre de sérums stockés en pré et post greffe. 32 Tableau 10: Bilan de la recherche d’Ac en pré et post greffe. 32 Tableau 11: Bilan des identifications d’Ac en pré et post greffe. 33

Tableau 12: Bilan des DSA en pré et post greffe. 33

Tableau 13: Bilan des cross match en pré et post greffe. 33 Tableau 14: Bilan des épisodes de rejets et des pertes de greffons selon les

(22)

Tableau 15: Bilan des épisodes de rejets et des pertes de greffons selon les

résultats de l’identification d’anticorps. 36

Tableau 16: Bilan des épisodes de rejets et des pertes de greffons selon la

présence ou l’absence de DSA. 37

Tableau 17: Bilan des épisodes de rejets et des pertes de greffons ayant un DSA

post greffe selon la MFI. 38

LISTE DES FIGURES

Figure 1: Règles d’appariement dans le système ABO. 18

Figure 2: Technologie luminex. 21

Figure 3: Différentes parties du tableau Excel de l’étude. 23 Figure 4: Répartition des patients en fonction des années de recrutement. 24 Figure 5: Répartition des patients greffés en fonction de leurs structures de

recrutement. 25

Figure 6: Répartition des donneurs selon leurs types 25 Figure 7: Répartition des donneurs vivants en fonction du lien de parenté les

unissant aux receveurs. 26

Figure 8: Répartition des receveurs selon leur âge au moment de la greffe. 26 Figure 9: Répartition des donneurs selon leur âge au moment de la greffe. 27 Figure 10: Répartition des receveurs et donneurs selon le sexe. 27 Figure 11: Devenir des 165 patients ayant bénéficié d’un suivi pré et post

greffe. 34

Figure 12: Devenir des 165 greffons. 35

Figure 13: Devenir des 19 patients ayant des DSA en post greffe en fonction de

leur MFI. 38

(23)

I- INTRODUCTION 1

II- ASPECT IMMUNOLOGIQUE DE LA GREFFE RENALE 3

1- Système de groupe sanguin ABO 3

2- Complexe majeur d’histocompatibilité 3

2-1- Caractéristiques du CMH 4

2-2- Propriétés du CMH 4

2-3- Classes du CMH 5

2-4- Anticorps dirigés contre les molécules HLA 6

3- Système du complément 6

4- Cellules immunitaires intervenant lors d’une greffe 7 5- Mécanismes du rejet immunologique d’une greffe rénale 8

5-1 - Rejet hyper aigu 8

5-2 - Rejet aigu ou chronique 10

6- Prévention du rejet 13

6-1- Bilan immunologique 13

6-2- Traitement immunosuppresseurs 14

6-3- Surveillance 16

III- ETUDE PRATIQUE 16

1- Population cible 16

1-1- Receveurs 16

1-2- Donneurs 17

2- Méthodologie 17

2-1- Description des différentes analyses réalisées au laboratoire

d’histocompatibilité 17

2-1-1- Groupage érythrocytaire ABO 17

2-1-2- Typage HLA 18

2-1-2-1- Typage par technique sérologique 18 2-1-2-2- Typage par technique de biologie moléculaire

(24)

2-1-3- Recherche des anticorps anti HLA 20 2-1-3-1- ELISA “Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay”

20 2-1-3-2- Luminex («Labscreen mixte», One lambda) 20

2-1-4- Identification des anticorps anti HLA 21

2-1-5- Cross Match lymphocytaire 21

2-2- Description de la méthode de saisie et de calcul statistique 22

2-2-1- Méthode de saisie 22

2-2-2- Méthode de calcul 24

3- Résultats 24

3-1- Caractéristiques des receveurs et donneurs 24

3-2- Bilan des examens immunologiques 29

3-2-1- Groupage érythrocytaire ABO 29

3-2-2- Typage HLA 29

3-2-3- Recherche et identification des anticorps anti HLA 31

3-2-4- Cross match lymphocytaire 33

3-3- Devenir des patients 34

3-4- Devenir des greffons 34

3-4-1- Durée de vie des greffons 34

3-4-2- Devenir du greffon selon la recherche d’anticorps anti

HLA 35

3-4-3- Devenir du greffon selon l’identification des anticorps anti

HLA 36

3-4-4- Devenir du greffon selon les DSA 37

IV- DISCUSSION 38

CONCLUSION 43

RÉSUMÉS 44

(25)

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina

I-

INTRODUCTION

Professeur Leriche a dit: «On transplante des tissus vivants; […] Un transplant

qui continue à vivre est une greffe; Il n’y a greffe que quand la continuité de la vie personnelle du transplant est assurée; Un transplant qui meurt n’est pas une greffe.»[1]

C’est à partir du XIXème siècle que les médecins ont commencé à pratiquer la transplantation de tissus cutanés avec des résultats positifs et encourageants. C’est au début du XXème siècle, que les premiers essais de transplantation d’organe ont eu lieu. Le rein, étant un organe vital, double et sujet à certaines maladies chroniques, a été le premier organe choisi pour des tentatives de greffe.

Les premières greffes ont été réalisées sur les animaux en 1902 par le Dr Emerich Ullmann, qui a greffé le rein d’un chien au niveau de son cou, auto transplantation qui a duré quelques jours.

Quatre ans plus tard, Mathieu Jaboulay, a tenté une transplantation au niveau du pli du coude de 2 femmes atteintes d’insuffisance rénale, en utilisant des reins de porc et de chèvre, mais les patientes décèdent peu après.

C’est en 1908, que la première transplantation rénale sur chien réussi. En 1933 le Dr

Yuri Voronoy, conscient et convaincu que les greffons d’animaux sont incompatibles immunologiquement avec les patients humains, tente de faire des homogreffes [2]. Malheureusement, cette première intervention se solde par un échec dû au rejet de greffe.

Au début des années 50, aux Etats-Unis, la greffe à partir d’un rein de cadavre est réalisée avec succès permettant au malade de survivre pendant 6 mois.

Suite aux recherches du professeur Jean Dausset, qui met en évidence le système HLA (Human leukocyte antigen), sorte de carte d’identité immunologique du patient, la greffe rénale est devenue de moins en moins sujette aux rejets. A partir de là, la communauté scientifique a compris que pour éviter les rejets de greffons deux solutions sont possibles: soit les systèmes HLA du donneur et du receveur présentent plusieurs identités, soit il faut affaiblir le système immunitaire du receveur.

La première greffe rénale à partir d’un donneur vivant fut réalisée en France à l’hôpital Necker par l’équipe du Dr Hamburger en 1952, entre mère et fils. Opération à succès qui ne durera que 21 jours avant l’arrêt progressif du fonctionnement du greffon et la mort du patient.

Deux ans plus tard, à Boston, l’équipe du Dr Murray, tente de réaliser une greffe entre jumeaux, qui réussi puisque le rein a fonctionné plus de 6 mois. [3]

(26)

Ainsi, au fil des années, les transplantations rénales ont connues un franc succès grâce aux différentes recherches concernant le système immunitaire. Mais aussi grâce à l’apparition des immunosuppresseurs (IS) utilisés en association avec les corticoïdes.

Au Maroc, les greffes rénales, ont débuté dans les années 90, à Casablanca [4,5], puis à Rabat [6] et puis dans les différentes structures sanitaires autorisées par le ministère de la santé tels que les Centres Hospitaliers Universitaires (CHU) de Rabat, Casablanca, Marrakech, Fès, Oujda, l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V (HMIMV), l’Hôpital Cheikh Zayd (CZ) et l’Hôpital Cheikh Khalifa. Selon une étude, 226 greffes rénales ont été réalisées entre 1990 et 2013, contre un besoin atteignant 7410 en 2013 [4, 5]. En effet, l’activité de greffe rénale est encore très faible, puisqu’en 2013, il n’y a eu que 27 patients greffés de plus qu’en 2007 [5] et en 2015 il n’y a eu que 8 de plus.

Pour qu’une greffe puisse être réalisée, celle ci nécessite l’intervention d’unités de soins médicales (néphrologie, urologie, réanimation), d’unités d’exploration (radiologie) et d’un laboratoire de biologie notamment d’un laboratoire d’immunologie performant. Ainsi, le présent travail a été mené au niveau du laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina (CHIS) de Rabat. Ce dernier, dispose de compétences professionnelles et du matériel requis, permettant d’effectuer les analyses d’histocompatibilité indispensables à la prise en charge des patients atteints d’une insuffisance rénale chronique susceptibles d’être greffés. Le rôle de ce laboratoire est d’établir un suivi immunologique pré greffe rigoureux pour trouver la meilleure compatibilité ABO et HLA entre receveurs et donneurs, puis faire un suivi post greffe pouvant s’étaler sur plusieurs années.

Ainsi, la première partie de ce travail rappelle les mécanismes immunologiques qui interviennent lors d’une greffe rénale et la seconde partie est une étude pratique sur la prise en charge d’une cohorte de greffés au laboratoire d’histocompatibilité du CHIS.

(27)

II- ASPECT IMMUNOLOGIQUE DE LA GREFFE RENALE

L’introduction dans l’organisme du receveur d’une allogreffe rénale entraîne une tempête immunologique. L’organisme met en place un ensemble de réactions immunitaires locales et générales dirigées contre le greffon génétiquement différent. Une bataille s’engage entre les phénomènes de rejet du greffon et les mécanismes de tolérance. Les réactions les plus intenses sont dues aux différences entre le donneur et le receveur au niveau des antigènes (Ag) de groupes sanguin ABO et ceux du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Les mécanismes du rejet de greffe font intervenir des réponses immunitaires humorales (anticorps Ac) et cellulaires.

1- Système de groupes sanguins ABO

Le système ABO se définit par 2 Ag A et B et 2 Ac anti A et anti B qui définissent 4 groupes sanguins ABO:

-

_{un individu est du groupe A s’il possède l’Ag A et l’Ac anti B}

-

un individu est du groupe B s’il possède l’Ag B et l’Ac anti A

-

un individu est du groupe AB s’il possède les Ag A et B et pas d’Ac

-

_{un individu est du groupe O s’il ne possède aucun Ag et possède les Ac anti A et}

anti B

Les Ag du système ABO sont ubiquitaires, outre les globules rouges, ils sont retrouvés sur de nombreuses cellules et tissus. Les cellules du greffon rénal portent les Ag du système ABO du donneur.

Les Ac sont naturels, apparaissent sans immunisation préalable, et sont réguliers, existent toujours lorsque l’Ag correspondant est absent.

Lors d’une greffe rénale, si le receveur est du groupe A, B ou O, les Ac naturels anti A ou anti B reconnaissent les Ag A ou B s’ils sont exprimés par le greffon et entraînent une cytolyse. La greffe doit donc être réalisée entre deux individus de groupes sanguins ABO identiques ou compatibles.

Toutefois, certaines équipes, grâce à une prise en charge lourde et spéciale, tentent la greffe entre individus non compatibles dans le système ABO. [7, 8]

2- Complexe majeur d’histocompatibilité: CMH

C’est un ensemble de gènes situé sur le bras court du chromosome 6, codant pour des molécules se trouvant à la surface des cellules: molécules HLA.

Les molécules HLA sont des glycoprotéines membranaires impliquées dans le déclanchement et la régulation de la réponse immunitaire. La fonction principale du CMH est de reconnaître le soi et le tolérer et de reconnaître le non soi et le rejeter. La deuxième fonction des molécules HLA est de présenter l’Ag aux lymphocytes T.

(28)

2-1- Caractéristiques du CMH

Le CMH est divisé en trois classes codant pour des produits différents par leur localisation, leur structure et leur fonction. Chaque classe est formée par plusieurs gènes et loci (localisation chromosomique spécifique d’un gène).

Les 3 classes sont:

- Classe I (Cl I) comprend des gènes codant pour les molécules HLA A, HLA B, HLA C, dites molécules de Cl I classiques, et des gènes codant pour les molécules HLA E, F, G, H, J, X dites molécules de Cl I non classiques.

- Classe II (Cl II) comprend les gènes codant pour les molécules HLA DR, HLA DQ, HLA DP, dites molécules de Cl II classiques, et des gènes codant pour les molécules HLA DM et DO, dites molécules de Cl II non classiques.

- Classe III comprend des gènes codant pour des produits intervenant dans les réponses immunitaires, à savoir, certaines fractions du complément (C4, C2), quelques cytokines de l’inflammation et des protéines du choc thermique.

Une nomenclature internationale a été mise en place pour les allèles du CMH. Un allèle est référencié par le locus auquel il appartient (HLA A) suivi d’un astérisque (*) suivi de 2 chiffres désignant la spécificité allélique (HLA A*32) suivi enfin de 2 ou plusieurs chiffres désignant le variant allélique (HLA A*32:02). Le schéma 1 représente la position des gènes des classes I et II sur le chromosome 6.

2-2- Propriétés du CMH

Le CMH a 3 propriétés principales:

- Transmission en haplotype: l’haplotype est un groupe de gènes étroitement liés transmis en bloc par les parents. Chaque enfant hérite d’un haplotype paternel et d’un haplotype maternel. Dans une fratrie, les enfants ayant hérité des mêmes haplotypes sont en identité totale, ceux qui ont un haplotype en commun sont semi identiques et

Classe I A B C Classe II DP _DQ DR

Schéma 1: Position des gènes du CMH classes I et II sur le chromosome 6.

(29)

Selon la loi de Mendel, 25% sont en identité totale, 50% sont semi identiques et 25% non identiques. Ainsi dans la fratrie d’un receveur, il y a 25% de chance de trouver un frère ou une sœur identique et 50% de chance d’en trouver un semi identique, soit au total 75% de chances de trouver un donneur dans la fratrie (schéma 2).

- Polymorphisme: existence d’un grand nombre de formes alléliques à chaque locus ce qui mène à la diversité immunitaire. Ce polymorphisme implique que plus la liste des receveurs en attente d’un donneur en état de mort encéphalique (EME) est étoffée plus il y a de chance d’y trouver un receveur compatible ou semi compatible.

- Codominance: les molécules codées par chaque haplotype sont co-exprimées sur la membrane cellulaire. Un individu hétérozygote exprime sur ses cellules les produits des 2 allèles donc de 2 molécules HLA A, B, C, DR, DQ, DP. En greffe rénale, l’idéal est d’avoir 12/12 identités entre le donneur et le receveur, mais 8/8 est un très bon appariement et 4/8 est l’appariement le plus fréquent.

2-3- Nature et localisation des molécules HLA

Les molécules HLA de Cl I classiques sont des glycoprotéines transmembranaires, formées d’une chaîne α et de la β2 microglobuline. La partie extracellulaire de la chaîne alpha est formée de trois domaines (α1, α2, α3). Les domaines α1 et α2 forment une cavité qui abrite le peptide antigénique. Elles sont exprimées à la surface de presque toutes les cellules nucléées de l’organisme. Mais leur taux est important sur les lymphocytes. Lors d’un typage HLA par technique sérologique, c’est sur ces lymphocytes que les molécules de Cl I sont recherchées. Les molécules HLA de Cl I présentent le peptide antigénique aux lymphocytes TCD8. Les molécules HLA de Cl II classiques sont des glycoprotéines transmembranaires formées d’une chaîne α et d’une chaîne β. Les domaine α1 et β1 forment la cavité qui reçoit le peptide antigénique. Ces molécules sont exprimées sur les cellules

Père Mère A1 B8 DR3 A2 B7 DR4 A3 B14 DR2 A10 B27 DR1 Fratrie A1 B8 DR3 A3 B14 DR2 A2 B7 DR4 A10 B27 DR1 A1 B8 DR3 A10 B27 DR1 A2 B7 DR4 A3 B14 DR2

(30)

présentatrices d’Ag «CPA» (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B), sur les lymphocytes T activés, et sur les cellules endothéliales vasculaires.

2-4- Anticorps dirigés contre les molécules HLA

Etant donné que les molécules HLA sont des glycoprotéines, leur introduction dans un organisme receveur entraîne une réponse immunitaire et la formation d’Ac. Lors d’une transfusion, les cellules sanguines transfusées portent les Ag HLA du donneur de sang. Ces cellules peuvent immuniser le receveur qui réagit en synthétisant des Ac anti HLA. Suivant le même mécanisme, lors d’une grossesse, la mère peut synthétiser des Ac anti HLA dirigés contre les molécules HLA du père. La transplantation d’un organe allogénique, suscite la même réaction de la part du système immunitaire du receveur.

La transfusion, la grossesse et la transplantation sont donc des événements immunisants qui sont à l’origine de la synthèse d’Ac anti HLA.

3- Le système du complément

Le complément est un ensemble de plus de 30 protéines thermolabiles synthétisées par les hépatocytes et qui représente l’un des effecteurs majeurs de la réponse immunitaire innée et spécifique.

Le complément a deux mécanismes d’action, le premier est l’opsonisation: fixation du complément sur les microorganismes facilitant leur phagocytose grâce aux récepteurs du complément portés par les phagocytes, et le second mécanisme est une action directe aboutissant à la destruction de la cible comme c’est le cas dans le rejet hyper aigu.

L’activation du complément se fait selon une cascade enzymatique: chaque fragment activé, active la protéine suivante, s’accompagnant d’un clivage en deux fragments biologiquement actifs désignés par une lettre minuscule (C4a par exemple).

Cette cascade est activée selon 3 voies: la voie classique, la voie alterne et la voie des lectines. Elles convergent toutes vers une voie effectrice commune aboutissant à la formation d’un complexe d’attaque membranaire (CAM) induisant la lyse de la cellule cible.

L’activation du complément par la voie classique fait intervenir des composants désignés par la lettre C suivie d’un numéro (C1 à C9). Les activateurs de cette voie sont les complexes Ag-Ac.

Dans la greffe rénale, le complexe Ag-Ac qui active le complément est formé par la molécule HLA du donneur portée par les cellules du greffon et les Ac (du receveur) préformés lors d’un événement immunisant antérieur à la greffe ou un Ac formé en post greffe.

(31)

La fixation des différents composants de C1 sur le complexe Ag-Ac et leur activation donne la C1 estérase qui clive C2 et C4. L’hydrolyse du C4 libère un petit fragment (C4a) et un gros fragment (C4b) qui se lie à la cellule cible. Le C2, lui, est clivé après s’être lié au C4b, ainsi le C2b s’éloigne par diffusion dans la circulation et le C2a reste fixé au C4b pour former le complexe C4b2a ou la C3 convertase. (Schéma 3). Le C4b se dégrade par la suite en C4c et C4d. C4d est retrouvé sur les biopsies du greffon lors de rejet immunologique.

4- Cellules immunitaires intervenant lors d’une greffe

Les cellules qui interviennent lors de la greffe rénale sont celles de la réponse immunitaire innée (cellules dendritiques, monocytes, macrophages et cellules Natural Killer (NK)) et de la réponse immunitaire adaptative (lymphocytes B et T).

Les macrophages, les monocytes sont la première ligne de défense. Ils reconnaissent les Ag du greffon et synthétisent plusieurs cytokines et chimiokines qui attirent les cellules inflammatoires au niveau du greffon. Les cellules NK tuent toutes les cellules qui ne portent pas les mêmes Ag HLA. Les cellules dendritiques, après avoir identifié les Ag étrangers, migrent vers le ganglion le plus proche et avertissent les lymphocytes T de cette agression. Ainsi les mécanismes de l’immunité adaptative entrent en jeu. Le

Circulation

Ac

Ag

Schéma 3 : cascade d’activation du complément Fixatio n C1 C2 C3 C4 C1 estérase C2 C4 C4 b C4 a C2 b C2 a Cellule cible Clivage C4 b C2 a C4b2a ou C3 convertase ACTIVATEURS VOIE CLASSIQUE

(32)

lymphocyte T exprime à sa surface un récepteur de l’Ag (TCR) toujours associé à la molécule CD3. Le complexe TCR-CD3 reconnaît l’Ag présenté avec les molécules du CMH. Le récepteur de l’Ag du lymphocyte B est le BCR est composé essentiellement d’une IgM. Le lymphocyte B reconnaît l’Ag directement mais a besoin du lymphocyte T, dans la majorité des cas, pour s’activer et synthétiser les immunoglobulines (Ig).

5- Mécanismes du rejet immunologique d’une greffe rénale

Selon le moment d’apparition, les réactions de rejet sont classées en 3 catégories:

-‐ Le rejet hyper aigu qui se manifeste suite à la fixation d’Ac préformés, chez le patient, sur le greffon. Ces complexes provoquent alors une thrombose et une nécrose de ce dernier dans les minutes, ou les heures qui suivent la greffe. -‐ Le rejet aigu, quant à lui survient dans les mois qui suivent la greffe et est dû à

la reconnaissance des Ag du donneur par les lymphocytes T du receveur.

-‐ Le rejet chronique qui apparaît des années après la greffe représente un dysfonctionnement progressif du greffon faisant intervenir des réponses humorales et cellulaires. [9]

5-1- Le rejet hyper aigu

Lorsque le greffon rénal est revascularisé par le sang du receveur, les Ac préformés circulants du receveur se fixent sur les Ag HLA correspondants des cellules endothéliales vasculaires des petits vaisseaux du greffon. Ces complexes Ag-Ac activent le système du complément. Certains produits d’activation du complément, les anaphylatoxines (C3a, C4a, C5a), attirent les polynucléaires neutrophiles qui infiltrent de façon intensive le greffon. Les enzymes lytiques libérées par ces neutrophiles détruisent les cellules endothéliales. La réaction inflammatoire qui s’en suit et l’agrégation des plaquettes aboutissent à la formation de gros caillots qui bloquent la vascularisation (thrombose) et entraînent une nécrose tissulaire. (Schéma 4)

(33)

Ac préformés : Grossesse Transfusion

Transplantation Endothélium vasculaire

Activation du complément

CAM Anaphylotoxines

Lésion des cellules endothéliales

Activation coagulation

Agrégation plaquettaire

Thrombose des vaisseaux Arrêt de la circulation sanguine Nécrose hémorragique du greffon

Transplantectomie d’urgence

Schéma 4: Mécanisme du rejet hyper aigu d’une greffe rénale.

(34)

5-2- Le rejet aigu ou chronique

Cette réaction immunologique contre le greffon allogénique est la conséquence d’une cascade d’évènements initiée dès la revascularisation du greffon: activation des cellules de l’immunité innée (cellules dendritiques, macrophages, PNN) et des cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B). Cette activation aboutit à des lésions définitives au niveau du rein greffé.

Les cellules de l’immunité innée, notamment les cellules dendritiques, sont activées lorsque leurs récepteurs TLR (Toll Like Receptors) reconnaissent les molécules de stress DAMPs (Damage associated molecular pattern) libérées lors de la phase ischémie reperfusion.

Les CD qui s’activent et deviennent matures, sont au départ celles du greffon. Elles migrent vers les ganglions lymphatiques drainants et présentent les Ag HLA du greffon aux lymphocytes T du receveur: c’est la présentation directe. Plus tard, la relève est assurée par les CD du receveur qui internalisent les molécules HLA allogéniques et les présentent à leur surface: présentation indirecte.

L’étape suivante est la phase effectrice du rejet de greffe, les CD activent les lymphocytes T CD4+ (TH, helper). (Schéma 5)

(35)

L’activation des lymphocytes TCD4 (TH helper) est initiée par le premier signal qui est la reconnaissance par le complexe TCR-CD3, du lymphocyte TCD4, de l’Ag allogénique présenté avec les molécules de Cl II du CMH à la surface de la CD. Un deuxième signal vient renforcer le premier: liaison de la molécule CD4 aux molécules HLA et liaison des molécules de costimulation à leur ligands: CD28 (T) - CD80/86 (CD), CTLA4 (T) - CD80/86 (CD), CD40L (T) - CD40 (CD). La transduction du signal 1 et 2 à l’intérieur du lymphocyte T est une cascade enzymatique qui passe par la PLC γ et qui aboutit entre autre à la synthèse de l’interleukine 2 (IL2) et de son récepteur. L’IL2 se fixe à son récepteur de manière autocrine et active la voie de JAK3 qui fait évoluer le lymphocyte dans son cycle cellulaire. (Schéma 6)

ROS Ischémie Reperfusion Attaque oxydative DAMP’S DAMP’S DAMP’S CDi TLR TLR TLR Activation CDm Lymphatique afférent Lymphatique efférent CDm Ganglion lymphatique LT CD4 LT CD4 LT CD8 LB _NK M Plasmocyte s PNN

Migration Présentation des Ag

aux LT CD4 _{Activation, prolifération et} différenciation des LT CD4 Activation des Leucocytes (LT CD8, NK, LB) Migration des cellules activées Infiltration et destruction du greffon Cellule du greffon TLR : Toll like receptors

ROS: Reactive Oxygen Species, DAMP’S: Damage-associated molecular pattern, CDi: Cellules dendritiques immatures, CDm: Cellules dendritiques matures, LT CD4: Lymphocyte T CD4, LT CD8: Lymphocyte T CD8, M: Macrophage, PNN: Polynucléaire neutrophile

Schéma 5 : Mécanisme immunologique du rejet aigu ou chronique d’une greffe rénale.

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Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina TCR Costimulation PLC γ Calcineurine CD 28 CD80/86 CTLA-4 CD 40L CD 40 IL-2Rα (CD25) JAK3 Synthèse de

nucléotides _cellulaireCycle

Cellule TH

Greffon

Schéma 6: Activation du lymphocyte TH.

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Le lymphocyte TH activé, déclenche alors plusieurs mécanismes à travers la sécrétion de cytokines. L’IL2 agit sur les macrophages et les Tc CD8. Les IL2, 4, 5, et 6 activent les lymphocytes B. Ces cellules activées sont attirées dans le greffon où elles vont attaquer les cellules allogéniques par différents mécanismes:

-‐ Les lymphocytes TCD8 attaquent les cellules parenchymateuses selon 2 mécanismes complémentaires, à savoir un mécanisme sécrétoire: sécrétion de perforines et de granzymes et un mécanisme d’apoptose: liaison de la protéine Fas de la cellule cible parenchymateuse avec son ligand FasL qui est sur le TCD8, ce qui induit un signal de mort intracellulaire.

-‐ Les lymphocytes T DTH (delayed type hypersensitivity) est une hypersensibilité retardée qui est une réaction inflammatoire localisée, induite par les cytokines produites par certaines sous populations de lymphocytes TH, ou TDTH. Celles ci recrutent et activent les macrophages en cellules

destructrices. Par exemple, les TNF β, ont un effet cytotoxique direct sur les cellules du greffon.

-‐ Les lymphocytes B induisent une réaction médiée par le complément qui participe à la destruction des cellules parenchymateuses. En effet, les interleukines produites par le lymphocyte T CD4+ provoquent la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’Ac. Les Ac se fixent sur l’endothélium vasculaire du greffon et activent la cascade du complément aboutissant à la formation du complexe d’attaque membranaire qui endommage les cellules endothéliales vasculaires.

6- Prévention du rejet

La prévention du rejet repose sur un ensemble de tests immunologiques à réaliser en pré transplantation, d’un suivi post greffe rigoureux et d’un traitement immunosuppresseur (IS).

6-1- Le bilan immunologique

Le bilan immunologique a pour objectif d’établir la meilleure compatibilité entre le receveur et le donneur dans le système érythrocytaire ABO, dans le système HLA (Cl I et Cl II), de rechercher la présence d’Ac anti HLA et de réaliser une épreuve de compatibilité: cross match.

Le groupage érythrocytaire ABO du receveur et du donneur sont effectués afin d’éviter toutes incompatibilités car celle-ci augmente le risque de rejet de 10 à 20%. [9]

Le typage HLA, est réalisé pour le receveur et le donneur, dans le but de déterminer le nombre d’identités entre eux au niveau des locus A, B, DR, DQ.

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La recherche d’Ac anti HLA, se fait sur le sérum du receveur afin de détecter la présence ou non d’Ac préformés. Si la présence d’Ac est avérée, le bilan est complété par une identification du ou des Ac. Cette identification permet lors de l’appariement donneur-receveur de déterminer les DSA ‘‘Donor-Specific Antibodies’’ autrement dit d’Ac dirigés contre le donneur.

Le cross match ou compatibilité lymphocytaire est le dernier test immunologique réalisé en pré greffe. Il met en présence le sérum du receveur et les lymphocytes du donneur.

6-2- Traitement immunosuppresseur

Il permet de diminuer les défenses immunitaires du receveur afin de minimiser les réactions de rejet. Il est important de trouver l’équilibre entre l’action anti rejet de ces IS et leurs effets secondaires. Il existe 4 grands groupes d’IS classés selon leur mode d’action:

-‐ Inhiber l’activation et la prolifération des lymphocytes à l’aide des anticalcineurines (ciclosporine, tacrolimus) ou inhibiteurs des kinases.

-‐ Induire la déplétion des lymphocytes à l’aide de corticoïdes.

-‐ Inhiber la migration des lymphocytes à l’aide des Ac anti-CD25 humanisés (dacluzimab) ou chimériques (basiliximab) et des Ac dirigés contre la protéine kinase mTOR.

-‐ Inhiber l’adhésion des lymphocytes grâce aux inhibiteurs de la multiplication cellulaire. [9]

Le schéma 7 montre l’impact des IS aux niveaux des sites d’action des différents agents utilisés lors de la transplantation.

L’un des schémas thérapeutique est une trithérapie initiale associant un corticoïde, un antiprolifératif et un anti calcineurine suivi d’un traitement d’entretien dans lequel sont minimisés, soit les corticoïdes, soit les anticalcineurines pour diminuer les effets secondaires. [9]

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Schéma 7: Impact des immunosuppresseurs sur le TH.

TCR Costimulation PLC γ Calcineurine CD 28 CD80/86 CTLA-4 CD 40L CD 40 IL-2R α (CD25) JAK3

Synthèse de nucléotides Cycle

cellulaire Cellule TH Greffon Cyclosporine A FK506 Azathioprine Cyclophosphamide Mycophénolate mofétil Méthotrexate Inhibiteur JAK3 Rapamycine Anti CD25 mAb CTLA-4Ig CTLA-4Ig Anti CD3 mAb Anti CD40L

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6-3- Surveillance

La surveillance du transplanté est importante afin d’éviter tout risque de rejet, celle-ci est basée sur un suivi clinique, biologique, radiologique et histologique.

Le suivi clinique comprend la surveillance de la diurèse, du poids, de la tension artérielle et de la température. Quand au suivi biologique, il permet de mesurer les taux de créatinine, d’urée, la protéinurie, ainsi que d’établir un ionogramme. Ce suivi englobe aussi le dosage des IS et les recherches de virus et bactéries, et celles des Ac anti HLA.

Enfin, pour ce qui est du suivi histologique, c’est une biopsie du greffon, qui est le seul moyen de prouver le rejet et d’en évaluer la sévérité. [9]

III- ETUDE PRATIQUE

Ce travail est une étude rétrospective sur une période de 15 ans entre 2000 et 2015, concernant 237 patients greffés rénaux suivis immunologiquement au laboratoire d’histocompatibilité du CHIS.

1- Population cible

1-1- Receveurs

Cette étude s’intéresse à des patients insuffisants rénaux chroniques ayant bénéficiés d’une transplantation rénale dans différents centres hospitaliers universitaires (CHU Rabat, Casablanca, Fès et Marrakech), l’HMIMV ou l’hôpital CZ. Ces patients ont été adressés au laboratoire d’histocompatibilité du CHIS pour une prise en charge immunologique.

237 patients greffés ont bénéficiés d’un suivi immunologique soit pré et post greffe, soit uniquement pré greffe ou uniquement post greffe.

Chaque patient s’est présenté au laboratoire avec une fiche de renseignements précisant la structure sanitaire et le service demandeur, les données démographiques (identité, âge, sexe), biologiques (groupage ABO) et cliniques du patient (antécédents personnels et familiaux, antécédents d’immunisation: transfusion, grossesse, transplantation ou détransplantation). Le laboratoire attribu à chacun un numéro d’identification de RER unique afin de constituer un dossier comprenant toutes les informations concernant le receveur et le ou les donneurs éventuels de rein (DER). En plus du format papier, l’équipe du laboratoire renseigne un fichier Excel avec les mêmes données. Enfin, depuis 2014 toutes les informations sont enregistrées dans un logiciel de gestion des laboratoires du CHIS (appelé e-labs LIMS).