Mécanismes du rejet immunologique d’une greffe rénale

lymphocyte T exprime à sa surface un récepteur de l’Ag (TCR) toujours associé à la molécule CD3. Le complexe TCR-CD3 reconnaît l’Ag présenté avec les molécules du CMH. Le récepteur de l’Ag du lymphocyte B est le BCR est composé essentiellement d’une IgM. Le lymphocyte B reconnaît l’Ag directement mais a besoin du lymphocyte T, dans la majorité des cas, pour s’activer et synthétiser les immunoglobulines (Ig).

5- Mécanismes du rejet immunologique d’une greffe rénale

Selon le moment d’apparition, les réactions de rejet sont classées en 3 catégories:

-­‐ Le rejet hyper aigu qui se manifeste suite à la fixation d’Ac préformés, chez le patient, sur le greffon. Ces complexes provoquent alors une thrombose et une nécrose de ce dernier dans les minutes, ou les heures qui suivent la greffe. -­‐ Le rejet aigu, quant à lui survient dans les mois qui suivent la greffe et est dû à

la reconnaissance des Ag du donneur par les lymphocytes T du receveur.

-­‐ Le rejet chronique qui apparaît des années après la greffe représente un dysfonctionnement progressif du greffon faisant intervenir des réponses humorales et cellulaires. [9]

5-1- Le rejet hyper aigu

Lorsque le greffon rénal est revascularisé par le sang du receveur, les Ac préformés circulants du receveur se fixent sur les Ag HLA correspondants des cellules endothéliales vasculaires des petits vaisseaux du greffon. Ces complexes Ag-Ac activent le système du complément. Certains produits d’activation du complément, les anaphylatoxines (C3a, C4a, C5a), attirent les polynucléaires neutrophiles qui infiltrent de façon intensive le greffon. Les enzymes lytiques libérées par ces neutrophiles détruisent les cellules endothéliales. La réaction inflammatoire qui s’en suit et l’agrégation des plaquettes aboutissent à la formation de gros caillots qui bloquent la vascularisation (thrombose) et entraînent une nécrose tissulaire. (Schéma 4)

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina

Ac  préformés  :   Grossesse   Transfusion  

Transplantation   ^{Endothélium vasculaire}

Activation du complément

CAM Anaphylotoxines

Lésion des cellules endothéliales

Activation coagulation

Agrégation plaquettaire

Thrombose des vaisseaux Arrêt de la circulation sanguine Nécrose hémorragique du greffon

Transplantectomie d’urgence

Schéma 4: Mécanisme du rejet hyper aigu d’une greffe rénale.

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina

5-2- Le rejet aigu ou chronique

Cette réaction immunologique contre le greffon allogénique est la conséquence d’une cascade d’évènements initiée dès la revascularisation du greffon: activation des cellules de l’immunité innée (cellules dendritiques, macrophages, PNN) et des cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T et B). Cette activation aboutit à des lésions définitives au niveau du rein greffé.

Les cellules de l’immunité innée, notamment les cellules dendritiques, sont activées lorsque leurs récepteurs TLR (Toll Like Receptors) reconnaissent les molécules de stress DAMPs (Damage associated molecular pattern) libérées lors de la phase ischémie reperfusion.

Les CD qui s’activent et deviennent matures, sont au départ celles du greffon. Elles migrent vers les ganglions lymphatiques drainants et présentent les Ag HLA du greffon aux lymphocytes T du receveur: c’est la présentation directe. Plus tard, la relève est assurée par les CD du receveur qui internalisent les molécules HLA allogéniques et les présentent à leur surface: présentation indirecte.

L’étape suivante est la phase effectrice du rejet de greffe, les CD activent les lymphocytes T CD4+ (TH, helper). (Schéma 5)

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina

L’activation des lymphocytes TCD4 (TH helper) est initiée par le premier signal qui est la reconnaissance par le complexe TCR-CD3, du lymphocyte TCD4, de l’Ag allogénique présenté avec les molécules de Cl II du CMH à la surface de la CD. Un deuxième signal vient renforcer le premier: liaison de la molécule CD4 aux molécules HLA et liaison des molécules de costimulation à leur ligands: CD28 (T) - CD80/86 (CD), CTLA4 (T) - CD80/86 (CD), CD40L (T) - CD40 (CD). La transduction du signal 1 et 2 à l’intérieur du lymphocyte T est une cascade enzymatique qui passe par la PLC γ et qui aboutit entre autre à la synthèse de l’interleukine 2 (IL2) et de son récepteur. L’IL2 se fixe à son récepteur de manière autocrine et active la voie de JAK3 qui fait évoluer le lymphocyte dans son cycle cellulaire. (Schéma 6)

ROS Ischémie Reperfusion Attaque oxydative DAMP’S DAMP’S DAMP’S CDi TLR TLR TLR Activation CDm Lymphatique afférent Lymphatique efférent CDm Ganglion lymphatique LT CD4 LT CD4 LT CD8 LB _NK M Plasmocyte s PNN  

Migration ^{Présentation des Ag}

aux LT CD4 _{Activation, prolifération et} différenciation des LT CD4 Activation des Leucocytes (LT CD8, NK, LB) Migration des cellules activées Infiltration et destruction du greffon Cellule du greffon TLR : Toll like receptors

ROS: Reactive Oxygen Species, DAMP’S: Damage-associated molecular pattern, CDi: Cellules dendritiques immatures, CDm: Cellules dendritiques matures, LT CD4: Lymphocyte T CD4, LT CD8: Lymphocyte T CD8, M: Macrophage, PNN: Polynucléaire neutrophile

Schéma 5 : Mécanisme immunologique du rejet aigu ou chronique d’une greffe rénale.  

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina   TCR Costimulation PLC γ Calcineurine CD 28 CD80/86 CTLA-4 CD 40L CD 40 IL-2Rα (CD25) JAK3 Synthèse de

nucléotides _cellulaire ^Cycle

Cellule TH

Greffon

Schéma 6: Activation du lymphocyte TH.

Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina

Le lymphocyte TH activé, déclenche alors plusieurs mécanismes à travers la sécrétion de cytokines. L’IL2 agit sur les macrophages et les Tc CD8. Les IL2, 4, 5, et 6 activent les lymphocytes B. Ces cellules activées sont attirées dans le greffon où elles vont attaquer les cellules allogéniques par différents mécanismes:

-­‐ Les lymphocytes TCD8 attaquent les cellules parenchymateuses selon 2 mécanismes complémentaires, à savoir un mécanisme sécrétoire: sécrétion de perforines et de granzymes et un mécanisme d’apoptose: liaison de la protéine Fas de la cellule cible parenchymateuse avec son ligand FasL qui est sur le TCD8, ce qui induit un signal de mort intracellulaire.

-­‐ Les lymphocytes T DTH (delayed type hypersensitivity) est une hypersensibilité retardée qui est une réaction inflammatoire localisée, induite par les cytokines produites par certaines sous populations de lymphocytes TH, ou TDTH. Celles ci recrutent et activent les macrophages en cellules destructrices. Par exemple, les TNF β, ont un effet cytotoxique direct sur les cellules du greffon.

-­‐ Les lymphocytes B induisent une réaction médiée par le complément qui participe à la destruction des cellules parenchymateuses. En effet, les interleukines produites par le lymphocyte T CD4+ provoquent la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’Ac. Les Ac se fixent sur l’endothélium vasculaire du greffon et activent la cascade du complément aboutissant à la formation du complexe d’attaque membranaire qui endommage les cellules endothéliales vasculaires.