Les effets indésirables rhumatologiques des inhibiteurs des checkpoints

Les effets indésirables rhumatologiques des inhibiteurs des checkpoints

Rheumatic side effects of checkpoint inhibitors

Hamza Toufik

, Abdellah El Maghraoui

, Mohammed Ahmed Ghassem

,

Julien H Djoussou

, Najlae El Ouardi

, Abderrahim Majjad

, Aziza Mounach

, Lahsen Achemlal

1 Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire d’instruction Mohamed V, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohamed V, Rabat - Maroc.

2 Cabinet de Rhumatologie Av. Mohamed V, Rue Bait Lahm, Imm B, n°6, Rabat.

Résumé

L'immunothérapie a révolutionné la prise en charge thérapeutique des cancers. L'utilisation de la famille des inhibiteurs des checkpoints immunitaire (ICI) est associée à un nouveau groupe d'événements indésirables d'origine immunologique -immun related adverse events- (IRAEs) qui peuvent toucher tous les organes. Parmi ces IRAEs, les complications rhumatismales sont courantes et semblent présenter des caractéristiques distinctes sur les plans physiopathologiques, cliniques, et thérapeutiques. Dans cette revue seront décrits, les mécanismes d’action des ICI, la façon dont ils peuvent provoquer des IRAEs rhumatismales avec leur épidémiologie, leur présentation clinique, ainsi que leur prise en charge thérapeutique.

Mots clés :

Inhibiteurs des checkpoints; IRAEs rhumatologique.

Abstract

Immunotherapy has revolutionized the management of cancer. The use of immune checkpoint inhibitors (ICI) is associated with a new group of adverse events -immun related adverse events- (IRAEs) which can affect all organs.

Among these IRAEs, rheumatic complications are common and seem to have distinct pathophysiological, clinical, and therapeutic characteristics. In this review will be described, the mechanisms of action of ICI, the way in which they can cause rheumatic IRAEs, epidemiology, clinical presentation, and management of these complications.

Key words :

Checkpoints inhibitors; Rheumatic IRAEs.

Rev Mar Rhum 2020; 53:18-23 DOI: 10.24398/A.397.2020;

Au cours des dernières années, les avancées médicales ont conduit à la découverte et à la mise en œuvre de plusieurs classes d'immunothérapie contre le cancer, dont on trouve la vaccination, le transfert de cellules souches, et tout récemment les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire ou bien les inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI) (1). Plusieurs ICI, y compris l'ipilimumab (un anticorps monoclonal ciblant l’antigène 4 associé aux

lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), le nivolumab, et le pembrolizumab (anticorps dirigés contre la mort cellulaire programmée 1, PD-1), l’atezolizumab, le durvalumab, et l’avelumab (anticorps dirigé contre le ligand anti-PD-1, PD- L1), ont l’autorisation de la FDA de la mise sur le marché.

Ces nouveaux traitements ont bouleversé la prise en charge de certaines néoplasies en améliorant la survie des patients atteints de divers types de cancer (2), y compris le cancer

du poumon, du rein, du foie, de la vessie et du sein, le mélanome et les lymphomes.

Cependant, ces médicaments ne sont pas anodins, et peuvent avoir d’effets indésirables essentiellement d’ordre immunitaire -les IRAEs (immun related adverse events)-. Ces manifestations auto-immunes peuvent être sévères mettant en jeu le pronostic vital des patients, ils sont polymorphes avec une possible atteinte imprévisible des différents organes ce qui rend leurs prise en charge difficile (3-5).

Leur ressemblance avec les maladies auto-immunes a mené initialement à l’établissement de recommandations analogues à celles de ces maladies, mais vus les mécanismes physiopathologiques différents, on opte de plus en plus vers une prise en charge spécifique (6-10).

MECANISMES D’ACTION

L’utilisation efficace des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire impose une bonne compréhension du mécanisme d'action de PD-1 et CTLA-4 dans des conditions normales, ainsi que dans le cadre de l'immunité anti tumorale (11).

L’élimination des cellules néoplasiques implique l’intervention du système immunitaire qui reconnait les antigènes exprimés à la surface de ces cellules, ce qui va permettre le déclenchement d’une réponse cellulaire T-cytotoxique anti-tumorale. Cette activation nécessite en plus de la présentation de l’antigène néoplasique au récepteur TCR exprimé à la surface des lymphocytes, un autre signal dit de Co-stimulation (exemple CD28 et CD80).

Cependant, l’activation peut être freinée par Les antigènes CTLA4 et PD-1 qui régulent négativement l'activation des cellules T par inhibition compétitive avec la molécule Co stimulatrice CD28 pour les ligands (CD80) et (CD86) pour le premier et le PD-L1 pour le deuxième, ainsi ils jouent un rôle essentiel dans le maintien de la tolérance immunitaire en inhibant l’emballement non contrôlé de l’activité immunitaire (12-15). Les cellules néoplasiques peuvent utiliser ce mécanisme pour échapper à la réponse immunitaire d’où vient l’idée de bloquer ce freinage en utilisant des inhibiteurs de points de contrôle immunologique.

La suppression génétique du CTLA4 entraîne une lymphoprolifération massive et une mort précoce des souris (16-17). Par contre, une étude récente a montré que l'ablation de CTLA4 chez des souris adultes a causé non seulement l’échec de développement d’une auto-immunité

spontanée, mais également l’absence d’une immunité anti tumorale renforcée (18). Cette étude met en évidence l’importance de la compréhension de la biologie de base très complexe des points de contrôle immunologique et suggèrent que l’utilisation de L'anticorps CTLA4 peut avoir des effets indésirables.

EFFETS INDÉSIRABLES DES ICI

La compréhension du mécanisme d’action des inhibiteurs des checkpoints immunologiques a permet d’établir plusieurs théories expliquant la genèse des IRAEs dont on cite : L’augmentation de l’activité cytotoxique contre les antigènes exprimés à la fois à la surface des cellules tumorales et les cellules des tissus sains.

L’augmentation du taux d’anticorps préexistants (atteinte thyroïdienne) ou des cytokines pro-inflammatoires (atteinte digestive) ;

Une inflammation induite par une activation excessive du complément secondaire à la liaison entre l’ICI et l’immune checkpoint exprimé par le tissu sain (liaison anti-CTLA-4/

CTLA-4 dans l’atteinte hypophysaire). Malgré ces premières informations, les mécanismes physiopathologiques des différents IRAES restent mal connus et continuent à être étudiés, notamment grâce à l’utilisation de modèles murins.

Effets indésirables non rhumatologiques

Dans certains essais cliniques, 90% des patients ont un effet indésirable des ICI de tout degré de toxicité (19), et dans une méta-analyse récente, ce pourcentage était de 75% avec les anti-CTLA4 et de 30% avec des thérapies anti-PD-1 et / ou anti-PD-L1 (20). L’évaluation des IRAEs peut être faite en fonction de la gravité de la toxicité selon la classification --The Common Terminology Criteria for Adverse Events-- (CTCAE). Les grades 1 et 2 sont considérés comme légers, les grades 3 et 4 sont considérés comme sévères, et le grade 5 est fatal (21).

IRAEs rhumatologiques

A/ Epidémiologie

En 2017, une revue systématique de la littérature a signalé des variations considérables dans les incidences rapportées d'arthralgie et de myalgie, allant respectivement de 1%

à 43% et de 1% à 20% (22). D’autres travaux ont trouvé une incidence des manifestations rhumatismales sous ICI

Neurologique Méningite, encéphalite, syndrome de Guillain barré, poly neuropathies, neuropathies inflammatoires acquises

Oculaire Uvéite, sclérite et épisclérite, conjonctivite, rétinite, et syndrome sec Endocrinien Hypo et hyper thyroïdie, hypophysitite, diabète insulino-dépendant Cardio vasculaire Myocardite, péricardite

Pulmonaire Pneumonie, pleurésie, un syndrome sarcoïdose like Digestif Gastrite, entérite, colite, hépatite, pancréatite Urinaire Néphrite interstitielle, glomérulonéphrite

Cutanéomuqueux Rash cutané, vitiligo, psoriasis, syndrome de Sweet, Dress Syndrome, pemphigus pemfigoide, syndrome de Stevens-Johnson

Hématologique Anémie, neutropénie, thrombopénie, micro-angiopathie thrombotique, hémophilie acquise, vascularite

Rhumatologique Arthrites réactionnelles, oligo et polyarthrite séronégative, pseudopolyarthrite rhizomélique, syndrome sec, myosites inflammatoires

Tableau 2 : Les principales manifestations indésirables des ICI

Molécule Cible Indication Prix / année

Ipilimumab CTLA-4 Mélanome

Carcinome à cellules rénales

158 252 $

Nivolumumab PD-1 Mélanome

Carcinome à cellules rénales

Cancer bronchique non à petites cellules Lymphome de Hodgkin

Cancer épidermoïde de la tête et du cou Carcinome urothélial

103 220 $

Pembrolizumab PD-1 Mélanome

Cancer bronchique non à petites cellules Lymphome de Hodgkin

Carcinome urothélial

150 000 $

Atezolizumab PD-L1 Cancer bronchique non à petites cellules Carcinome urothélial

Cancer bronchique à petites cellules

150 000 $

Durvalumab PD-L1 Cancer bronchique non à petites cellules 180 000 $

Avelumab PD-L1 Carcinome de Merkel métastatique 156 000 $

Tableau 1 : Les différents ICI autorisés à être mis sur le marché.

d’environ 5-10 % (23), mais cette incidence des IRAEs rhumatismales est sous-estimée et moins bien connues que l'incidence des autres IRAEs (colite, pneumonie et maladie thyroïdienne). La cause de cet écart est probablement multifactorielle. En pratique clinique les oncologues rapportent les événements indésirables des essais en utilisant des termes différents pour les symptômes musculo- squelettiques (24). Par exemple, l'arthrite peut être codée par les termes arthralgie, arthrite, gonflement articulaire, ou bien une douleur des extrémités. Cette incohérence dans le codage permet de comprendre que l’établissement de l'incidence d'un événement spécifique est difficile. De plus, la plupart des IRAEs rhumatismales n’entraîne pas la mort ou l'hospitalisation et des fois ils ne sont mêmes pas signalés.

La thérapie combinée anti-CTLA-4 / anti-PD-1 est associée à un plus grand risque d'arthrite que la monothérapie, bien que l'incidence ne soit pas affectée par le médicament ou le type de malignité.

B/ la présentation clinique

Cliniquement, trois phénotypes ont été décrits:

1) des arthrites réactionnelles touchant principalement les grosses articulations, et survenant en association avec une conjonctivite ou bien une uvéite.

2) une polyarthrite potentiellement érosive ressemblant à une polyarthrite rhumatoïde avec une atteinte des petites articulations de la main (métacarpo-phalangienne [MCP], inter phalangienne proximale [IPP], et le poignet), elle est rarement associée à un facteur rhumatoïde (FR) ou ACPA positifs.

3) une oligo et polyarthrite séronégative touchant généralement les moyennes / grandes articulations, avec ou sans érosions articulaires. Au-delà de l'arthrite, d’autres IRAEs rhumatologiques sont moins fréquemment rapportés dans le cadre de la thérapie ICI dont on peut citer la pseudopolyarthrite rhizomélique, le syndrome sec, les myosites inflammatoires, les vascularites, y compris l'artérite à cellules géantes (maladie d’Horton), le lupus érythémateux disséminé (LED) et la sarcoïdose (25).

C/ la prise en charge

La prise en charge des IRAEs rhumatologiques est multidisciplinaire, et doit être menée en collaboration avec les oncologues. Dans la majorité des cas, ces manifestations

ont répondu à un traitement classique. Pour les manifestations articulaires inflammatoires: les corticoïdes utilisés à des posologies variables selon les équipes, voire un simple traitement anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Ces traitements symptomatiques ont été, parfois associés à un DMARD synthétique, hydroxychloroquine ou méthotrexate, et nécessitant très rarement l’introduction d’un DMARD biologique, anti-TNF (26) ou anti-IL-6R. Pour les myosites : Les corticoïdes à des posologies plus élevées (0,5 à 1 ou 2 mg/kg per os ou intraveineux) sont requis, associés en cas de résistance à des immunoglobulines intraveineuses, à des échanges plasmatiques ou à un traitement anti-TNF. Pour les arthralgies : traitement antalgique et AINS, corticothérapie à faible posologie ou locale et physiothérapie.

L’immunothérapie du cancer pourra être maintenue dans la grande majorité des cas, sans la moindre modification du schéma thérapeutique.

L’effet des ICI sur une maladie auto-immune préexistante:

Un antécédent d’une pathologie auto-immune (polyarthrite rhumatoïde, MICI, lupus, sclérodermie…..) ne contre- indique pas l’introduction d’un traitement par les inhibiteurs de checkpoints. Par ailleurs, l’efficacité de ces traitements ne semble pas être modifiée par l’existence de ce type de maladies vu qu’il n’y a pas d’effet sur la survie globale des patients. Une poussée de la maladie auto-immune généralement d’intensité modérée est retrouvée chez le 1/3 des patients surtout si la maladie est active avant le début du traitement par les ICI. L’introduction d’un traitement à visée anti-inflammatoire ou bien immunosuppresseur permet souvent de contrôler la poussée (27-30).

CONCLUSION

Les progrès physiopathologiques de la compréhension du mécanisme de l’échappement des cellules néoplasiques au système immunitaire a permet de développer de nouveaux médicaments anti-cancéreux dont l’efficacité est indiscutable. Aujourd’hui nous vivons une nouvelle ère de l’immunothérapie anti-cancéreuse avec l’élargissement des indications de ces nouveaux traitements. L’induction de maladies auto-immunes notamment rhumatologique est l’effet indésirable principal de ces molécules. Il est donc important que les rhumatologues travaillent en collaboration avec les oncologues pour diagnostiquer et traiter ces manifestations secondaires, et élaborent ensemble des recommandations pour la prise en charge des IRAEs.

CONFLITS D’INTÉRÊT

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.

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