Inhibiteurs de la BTK approuvés au Canada contre la LLC : Stratégies de gestion des effets indésirables

(1)

Volume 31, Supplément 1 ISSN: 1181-912X

eISSN: 2368-8076

(2)

(3)

SUPPLÉMENT À LA REVUE CANADIENNE DE SOINS INFIRMIERS EN ONCOLOGIE VOLUME 31 SUPPLÉMENT 1

Inhibiteurs de la BTK approuvés au Canada contre la LLC : Stratégies de gestion des effets indésirables

par Nicole Dunse, Irena Hibbert, Sarah Doucette, Anna Christofides

NOTES DES AUTEURES

* Nicole Dunse, B.Sc.Inf., Clinical Trial Unit-Hematology, Tom Baker Cancer Centre, 1331 29 Street NW, Calgary (AB) T2N 4N2; courriel : Nicole.Dunse@albertahealthservices.ca

Irena Hibbert, inf. aut., Cancer Care Manitoba, 675 McDermot Avenue, Winnipeg (MB) R3E 0V9; courriel : ihibbert@

cancercare.mb.ca

Sarah Doucette, M.Sc., Rédactrice médicale principale, IMPACT Medicom Inc., 229 Windermere Avenue, Toronto (ON) M6S 3K2; courriel : sarah@impactmedicom.com

Anna Christofides, M.Sc., diététiste, Rédactrice médicale principale, propriétaire d’IMPACT Medicom Inc., 229 Windermere Avenue, Toronto (ON) M6S 3K2; courriel : anna@impactmedicom.com

* Auteure-ressource

Remerciements: Les auteurs remercient AstraZeneca Canada pour le soutien apporté pour rédaction de cet article. La rédac- tion médicale et l’assistance éditoriale ont été offertes par Sarah Doucette et Anna Christofides de chez IMPACT Medicom Inc.

(4)

Inhibiteurs de la BTK approuvés au Canada contre la LLC : Stratégies de gestion des effets indésirables

par Nicole Dunse, Irena Hibbert, Sarah Doucette, Anna Christofides

RÉSUMÉ

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) traitent efficacement la leucémie lymphoïde chronique (LLC), particulièrement chez les patients à haut risque. L’ibrutinib, inhibiteur de la BTK pionnier, est généralement bien toléré. Cependant, des effets indésirables particuliers et préoccupants, notamment une toxicité cardiovasculaire et des saignements, ont été observés, exigeant l’élaboration d’inhibiteurs de nouvelle génération comme l’acalabrutinib, qui présente un profil d’innocuité supé- rieure. Comme les inhibiteurs de la BTK sont administrés en continu et que l’interruption du traitement en diminue l’efficacité, la prise en charge thérapeutique appropriée des effets indésirables liés à un agent de cette classe est essentielle si l’on veut optimiser les résultats. Le présent article vise à former les infir- mières en oncologie du Canada sur les inhibiteurs de la BTK actuellement approuvés au pays pour le traitement de la LLC. Il contient une description des profils d’innocuité bien particuliers des inhibiteurs de la BTK et propose des stratégies pour le suivi et la prise en charge des effets indésirables associés.

CONTEXTE

C

haque année, près de 1 600 Canadiens ou Canadiennes reçoivent un diagnostic de leucémie lymphoïde chronique (LLC), la forme de leucémie la plus répandue chez l’adulte au Canada (Ellison, 2016; Statistics Canada, 2021). Cette leucémie se caractérise par l’accumulation de cellules B matures porteuses du CD5 dans le sang, la moelle osseuse et les tissus (Hallek, 2017). La LLC se manifeste surtout chez les personnes âgées, l’âge médian des patients au diagnostic étant de 67 à 72 ans (Hallek, 2017).

L’évolution naturelle de la LLC varie énormément d’un patient à l’autre. À un bout du spectre, le lymphome sera peu évolutif (indolent) et le patient restera longtemps sans symptôme, sans besoin de traitement; et à l’autre bout, des symptômes surgiront et la maladie progressera rapidement, nécessitant un traitement immédiat. Dans le premier cas, le patient sera mis sous « surveillance active » (observation vigilante) pour détecter toute apparition de symptômes indiquant une progression de la maladie qui requerrait traitement. Le groupe de travail international sur la LLC (International Working Group on CLL [IWCLL]) a établi des critères d’initiation du traitement basés sur la présence d’indicateurs que la maladie s’active (Hallek et al., 2018).

(5)

La sélection du traitement doit tenir compte de plusieurs facteurs présents chez le patient comme les capacités fonction- nelles, les comorbidités, et ses préférences (Milne et al., 2020).

Les facteurs liés à la maladie jouent également un rôle important, car ils peuvent influencer le pronostic et la réponse au traitement : ainsi, la présence de chaînes lourdes des immuno- globulines (IGHV) non mutées, des délétions sur le chromo- some 17p (del[17p]) ou des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53 pourraient assombrir le pronostic et les résultats de la chimio-immunothérapie (Banerji et al., 2020).

Les traitements qui ciblent la voie de signalisation impli- quant le récepteur des cellules B, qui est dysrégulée lorsqu’il y a LLC, offrent une alternative à la chimio-immunothéra- pie plus efficace chez les patients présentant les facteurs au sombre pronostic de l’encadré (Banerji et al., 2020). Le premier de ces traitements ciblés a été l’ibrutinib, qui a été ini- tialement approuvé en 2014 pour le traitement de la LLC en rechute ou pour les personnes atteintes de LLC avec une del(17p) n’ayant jamais été traitées (Rozovski et al., 2018).

L’ibrutinib est un inhibiteur oral biodisponible de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) – une protéine kinase de la famille TEC fréquemment surexprimée dans les cellules de la LLC et qui fonctionne en aval du récepteur des cellules B pour aider à

réguler la croissance et la survie des cellules B (Niiro et Clark, 2002). Administré en continu jusqu’à ce que la maladie pro- gresse, l’ibrutinib a démontré une efficacité supérieure à la chimio-immunothérapie dans les essais sur la LLC, avec un profil d’innocuité généralement tolérable, quoique bien par- ticulier (Moreno et al., 2019; Shanafelt et al., 2019; Woyach et al., 2018). Comparativement à la chimio-immunothérapie, les effets indésirables comprennent une augmentation de la diar- rhée, des éruptions cutanées, de l’arthralgie ou de la myalgie, des saignements et des manifestations cardiovasculaires;

on pense que ceux-ci sont produits par des interactions « non ciblées » avec des récepteurs de la tyrosine kinase autres que la BTK (Banerji et al., 2020).

Des études effectuées en situation réelle ont relevé un taux d’interruption de l’ibrutinib de 40 %, la moitié étant attribuée à des effets indésirables (Mato et al., 2018). D’autres études en situation réelle ont trouvé que les interruptions de traitement causées par les effets indésirables étaient associées à une moins bonne survie (Barr et al., 2017). Par conséquent, l’amélioration du profil d’innocuité de l’ibrutinib a largement motivé mise au point de la génération suivante d’inhibiteurs pour qu’ils présentent une meilleure sélectivité de la BTK.

L’acalabrutinib, un autre inhibiteur de la BTK avec une sélec- tivité cible supérieure à l’ibrutinib, a ainsi été autorisé au Canada en novembre 2019, avec plusieurs autres inhibiteurs de la BTK actuellement en essai clinique (Banerji et al., 2020).

Comme la pratique de soins actuelle est d’administrer un inhibiteur de la BTK en continu et qu’une interruption de traitement en raison d’effets indésirables peut avoir des réper- cussions cliniques négatives, la surveillance étroite et le traitement de ces effets jouent un rôle important dans l’optimisation des résultats pour le patient. La présente revue décrit le profil d’innocuité des inhibiteurs de la BTK actuellement approuvés pour le traitement de la LLC et propose des stratégies de surveillance et de gestion des effets indésirables.

IBRUTINIB ET ACALABRUTINIB : INDICATIONS ET POSOLOGIE

L’ibrutinib et l’acalabrutinib sont approuvés pour les patients atteints de LLC, à la fois comme traitement de première intention et en rechute de la maladie (AstraZeneca Canada Inc., 2019; Janssen Inc., 2021) (voir tableau 1).

L’approbation de l’ibrutinib en première intention s’est fondée sur quatre essais pivots de phase 3. Le premier de ces essais, RESONATE-2, a démontré la supériorité de l’ibrutinib par rapport au chlorambucil dans le prolongement de la survie sans progression (SSP) et la survie globale en général chez les patients de 65 ans et plus atteints de LLC (Burger et al., 2019).

Deux autres essais, iLLUMINATE et ALLIANCE, menés chez des patients de plus de 65 ans atteints de LLC n’ayant jamais reçu de traitement, ont donné l’avantage à l’ibrutinib pour la Encadré 1. Critères d’initiation du traitement établis par

le groupe de travail international sur la LLC Le traitement doit être débuté chez les patients atteints de LLC présentant un ou plusieurs de ces indicateurs que la maladie s’active (Hallek et al., 2018) :

• Anémie (Hb < 10 g/dL)

• Thrombopénie (numération plaquettaire

< 100 x 10⁹ cellules/L) si non stable sur une longue période

• Masse tumorale importante (rate ≥ 6 cm au-dessous du rebord costal, ganglions lymphatiques ≥ 10 cm) ou évolutive, splénomégalie symptomatique ou lymphadénopathie

• Lymphocytose évolutive (≥ 50 % en 2 mois ou doublement des lymphocytes en moins de 6 mois)

• Complications auto-immunes, y compris anémie ou thrombopénie ne répondant pas aux corticostéroïdes

• Atteinte extraganglionnaire symptomatique ou fonctionnelle (ex. rein, peau, poumon, colonne vertébrale)

• Symptômes liés à la maladie (perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 derniers mois, fatigue importante, température de 38,0 °C ou sudations nocturnes pendant plus de 2 semaines sans présence d’infection)

(6)

SSP en association avec des immunothérapies ciblant l’anti-CD20 (Moreno et al., 2019; Woyach et al., 2018). Dans ces essais, l’amélioration de la SSP a été observée respectivement pour l’ibrutinib/obinutuzumab comparativement au chlorambucil/obinutuzumab, et pour l’ibrutinib administré seul ou en association avec bendamustine/rituximab comparativement à bendamustine/rituximab. Chez les patients moins âgés atteints de LLC (moins de 70 ans), l’essai E1912 de l’Eastern Cooperative Oncology Group a démontré une SSP significa- tivement plus longue pour l’ibrutinib/rituximab comparativement au traitement standard fludarabine/cyclophosphamide/

rituximab (Shanafelt et al., 2019).

L’approbation de l’acalabrutinib comme monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab comme traitement de première intention de la LLC s’est fondée sur les résultats

de l’essai ELEVATE-TN de phase 3 chez des patients de 65 ans et plus ou avec des maladies concomitantes (Sharman et al., 2020). Cette étude a montré une SSP supérieure chez les patients recevant ces traitements à base d’acalabrutinib par rapport à ceux du groupe chlorambucil/obinutuzumab.

Selon les résultats des études de phase 3 RESONATE et HELIOS, l’ibrutinib est indiqué dans les cas de rechute en monothérapie ou en association avec bendamustine/rituximab (Byrd et al., 2017; Chanan-Khan et al., 2016), respectivement, alors qu’acalabrutinib est approuvé dans ce contexte en tant que monothérapie en raison des meilleurs résultats observés dans l’essai ASCEND (Ghia et al., 2020).

La posologie d’ibrutinib et d’acalabrutinib a été déterminée en fonction des données d’occupation de la BTK. L’ibrutinib est administré une fois par jour à raison de 420 mg, ce qui Tableau 1. Indications et dosage de l’ibrutinib et de l’acalabrutinib pour le traitement de la LLC

Ibrutinib Acalabrutinib

Indications En première intention : monothérapie ou en association avec obinutuzumab ou rituximab

En cas de récidive : monothérapie ou en association avec bendamustine/rituximab

En première intention : monothérapie ou en association avec obinutuzumab

En cas de récidive : monothérapie

Posologie 420 mg une fois par jour à peu près à la même heure 100 mg deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle Administration Avec ou sans nourriture, avec un verre d’eau, une fois par

jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau et ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées.

Avec ou sans nourriture. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau à peu près à la même heure chaque jour et ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes.

Durée Jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il ne soit

plus toléré Jusqu’à progression de la maladie ou l’atteinte d’une toxicité

inacceptable Considérations

relatives à l’administration simultanée

Éviter l’administration simultanée avec :

• Inhibiteurs puissants du CYP3A

• Inducteurs puissants du CYP3A

• Warfarine et autres antagonistes de la vitamine K Administrer avec prudence avec :

• Les médicaments qui prolongent l’intervalle PR Réduire la dose d’ibrutinib à 280 mg par jour avec :

• Inhibiteurs modérés du CYP3A

Réduire la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour avec :

• Voriconazole

Prendre 6 heures avant ou après :

• Les substrats BCRP et de la P-gp à marge thérapeutique étroite

À éviter :

• Pamplemousse, orange de Séville

• Préparations à base d’huile de poisson, de graines de lin et de vitamine E

Éviter l’administration simultanée avec :

• Inhibiteurs puissants du CYP3A

• Inducteurs puissants du CYP3A

• Inhibiteurs de la pompe à protons (utiliser plutôt un antiacide des récepteurs H2 deux heures après l’administration de l’acalabrutinib)

Réduire la dose d’acalabrutinib à 100 mg par jour avec :

• Inhibiteurs modérés du CYP3A

CYP3A : cytochrome P450 3A

(7)

représente trois niveaux au-dessus de la dose atteignant un taux d’occupation de 95 % ou plus de la BTK (Advani et al., 2013). L’acalabrutinib est administré à une dose de 100 mg deux fois par jour, basé sur l’occupation supérieure de la BTK par rapport au traitement d’une dose une fois par jour (occupation médiane : 97 %, lorsqu’évalué avant l’administration aux jours 8 et 28) (Byrd et al., 2016). Les médicaments concomi- tants doivent également être pris en compte pour la posologie de l’inhibiteur de la BTK, car les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A doivent être évités, et des réductions de posologie spécifique peuvent être nécessaires s’il y a administration simultanée avec d’autres médicaments (AstraZeneca Canada Inc., 2019; Janssen Inc., 2021) (voir tableau 1).

IBRUTINIB ET ACALABRUTINIB : PROFILS DES EFFETS INDÉSIRABLES

L’ibrutinib et l’acalabrutinib agissent par la formation d’une liaison covalente avec le résidu C481 au site de liaison de l’adénosine triphosphate (ATP) de la BTK; toutefois, l’ibrutinib a une sélectivité plus faible pour la BTK que l’acalabrutinib (Bond et Woyach, 2019; Kaptein et al., 2018). L’ibrutinib inhibe donc non seulement efficacement sa cible, la BTK, mais aussi des protéines kinases « non ciblées », et ce, dans une plus large mesure que l’acalabrutinib. La famille des kinases du récepteur du facteur de croissance épidermique (protéine

« EGFR ») et la famille des kinases TEC sont toutes deux très ciblées par l’ibrutinib; on pense que cela expliquerait en partie certains effets indésirables associés à l’ibrutinib.

Par exemple, de la diarrhée et des éruptions cutanées ont été signalées à un taux atteignant respectivement 65 % et 27

% chez les patients sous ibrutinib, effet que l’on croit en partie attribuable à l’inhibition non ciblée de l’EGRF, ces effets

indésirables étant un effet connu de la classe des inhibiteurs d’EGRF (Estupiñán et al., 2021). Dans la phase 3 de l’essai ELEVATE-RR, qui étudie l’efficacité et l’innocuité de l’acalabrutinib comparativement à l’ibrutinib chez les patients atteints de LLC en rechute, l’acalabrutinib a été associé à une fréquence plus faible de diarrhée que l’ibrutinib (34,6 % comparativement à 46,0 %, voir tableau 2) (Byrd et al., 2021). De plus, dans un petit essai clinique mené auprès de 33 patients atteints de LLC intolérants à l’ibrutinib, les éruptions cutanées et la diarrhée ne sont pas réapparues ou sont réapparues à un degré inférieur après le traitement par l’acalabrutinib chez 75

% et 100 % des patients qui avaient cessé l’ibrutinib en raison de ces effets indésirables (Awan et al., 2019). Ces études mon- trent toutes que même si les éruptions cutanées et la diarrhée surviennent encore couramment chez les patients sous acalabrutinib, elles sont néanmoins moins fréquentes et moins graves qu’avec l’ibrutinib.

L’inhibition non ciblée de la TEC et de l’ITK (Interkeukin-2- inducible T-cell kinase) pourrait contribuer aux saignements et à l’infection associés à l’ibrutinib, respectivement (Estupiñán et al., 2021). Dans l’essai ELEVATE-RR, des saignements ont été rapportés chez 51 % des patients sous ibrutinib, par rapport à 38 % pour ceux sous acalabrutinib (Byrd et al., 2021) (voir tableau 2). Cependant, les taux d’infection étaient sembla- bles entre les deux groupes, les deux ayant signalé une infection de tous grades et de grade 3 ou plus chez environ 80 % et 30 % des patients respectivement.

Bien que le mécanisme de manifestations cardiovasculaires associées au traitement par ibrutinib ne soit pas clair, une diminution de la fréquence de ces manifestations a été rapportée avec l’acalabrutinib en comparaison à l’ibrutinib dans l’essai ELEVATE-RR (Byrd et al., 2021) (voir tableau 2).

Tableau 2. Fréquence d’une sélection d’effets indésirables d’intérêt dans l’essai ELEVATE-RR de phase 3 dans la LLC en rechute

Acalabrutinib (n = 266) Ibrutinib (n = 263)

Événements, % Tous les grades Grade ≥ 3 Tous les grades Grade ≥ 3

Diarrhée 34,6 NS 46,0 NS

Arthralgie 15,8 NS 22,8 NS

Maux de tête 34,6 NS 20,2 NS

Fibrillation auriculaire 9,4 4,9 16,0 3,8

Tachyarythmie ventriculaire 0 0 0,4 0,4

Hypertension 9,4 4,1 23,2 9,1

Saignements 38,0 3,8 51,3 4,6

Saignements majeurs 4,5 3,8 5,3 4,6

Infections 78,2 30,8 81,4 30,0

NS : Non signalé

(8)

Il est important de noter que des taux plus élevés de fibril- lations auriculaires et d’hypertension ont été signalés pour l’ibrutinib dans des études en situation réelle (jusqu’à 78 % pour l’hypertension) et avec un suivi plus long (jusqu’à 20 % pour la fibrillation auriculaire) (Ahn et al., 2018; Cheung et Amitai, 2020; Dickerson et al., 2019), indiquant qu’une surveillance étroite de ces effets indésirables devra être main- tenue durant tout le traitement par inhibiteurs de la BTK.

Rares, mais dangereuses, l’arythmie ventriculaire et la mort subite sont d’autres effets indésirables de manifestations cardiaques associées à l’ibrutinib; aucune donnée n’a été publiée à ce sujet sur les patients sous acalabrutinib (Banerji et al., 2020; Lampson et al., 2017).

Les autres effets indésirables de faible intensité qui surviennent couramment avec les inhibiteurs de la BTK sont l’arthralgie/myalgie et les maux de tête. Dans l’essai ELEVATE-RR, l’acalabrutinib a été associé à une plus faible fréquence d’arthralgie (16 % comparativement à 23 %), mais à une fréquence supérieure des maux de tête (35 % comparativement à 20 %).

GESTION DES EFFETS INDÉSIRABLES DES INHIBITEURS DE LA BTK

Les effets secondaires des traitements anticancéreux se répercutent non seulement sur la qualité de vie et le bien-être des patients, mais aussi sur l’adhésion des patients à la médi- cation et à la poursuite du traitement (Ruddy et al., 2009). Chez les patients atteints de LLC sous ibrutinib, le fait de retarder l’administration au-delà des 8 jours requis pour la résolution des effets secondaires a été associé à une SSP plus courte (Barr et al., 2017). De plus, environ 20 % des patients atteints de LLC cessent l’ibrutinib en raison des effets indésirables (Mato et al., 2018). Par conséquent, l’éducation, la prévention, le suivi et la gestion efficaces des effets secondaires sont importants pour optimiser les résultats chez les patients atteints de LLC sous traitement par inhibiteurs de la BTK.

Les effets secondaires d’un patient sous traitement par inhibiteurs de la BTK se divisent en deux grandes catégories : les effets indésirables légers fréquents et les autres effets indési- rables préoccupants. Les effets indésirables légers fréquents sont : diarrhée, éruptions cutanées et autres symptômes dermatologiques, fatigue, arthralgie et myalgie, saignements légers et maux de tête. Ces effets indésirables ne mettent géné- ralement pas la vie en danger, mais incommodent beaucoup les patients et entraînent souvent un arrêt de traitement (Awan et al., 2019; Mato et al., 2018). D’autres effets indésirables pré- occupants se produisent moins fréquemment, mais peuvent nécessiter une intervention immédiate, être plus graves ou mettre la vie en danger : manifestations cardiovasculaires, saignements importants, infection.

Effets indésirables légers fréquents Diarrhée

La diarrhée se caractérise par une augmentation de la fréquence des selles et des selles molles ou liquides (National Cancer Institute, 2017). La majorité des diarrhées ressen- ties par les patients atteints de LLC sous inhibiteurs de la

BTK sont de grade 1 ou 2 en gravité, c’est-à-dire une augmentation de moins de quatre selles par jour ou de 4-6 selles par jour comparativement aux valeurs de référence, avec limitation des activités de la vie quotidienne (AVQ) (National Cancer Institute, 2017). La diarrhée est généralement présente les six premiers mois de traitement et se résorbe en 6 à 20 jours sans modification de la posologie (Stephens et Byrd, 2019).

Les patients doivent être informés de la fréquence et du moment possibles de diarrhée, ainsi que de la conduite à tenir si elle survient. On peut alors conseiller aux patients d’augmenter leur consommation de liquides clairs sans caféine, non gazeux et non alcoolisés pour prévenir la déshydrata- tion et maintenir l’équilibre électrolytique (Canadian Cancer Society/Société canadienne du cancer, n.d.-a). Il faut encourager la prise de repas plus légers et fréquents, composés d’aliments faibles en fibres et riches en calories; tandis que les aliments riches en gras, à teneur élevée en sucre, contenant du lactose, des acides, des épices ou produisant des gaz sont à éviter (Canadian Cancer Society/Société canadienne du cancer, n.d.-a). Des médicaments antidiarrhéiques, comme le lopéramide, peuvent être recommandés après consultation avec le médecin traitant. Les infections étant fréquentes chez ces patients, certains cas justifient une analyse des selles à la recherche d’agents pathogènes fréquents (ex. si la diarrhée s’accompagne de fièvre ou d’un inconfort abdominal) (Banerji et al., 2020). Bien que peu fréquente, si une diarrhée de grade 3 (≥7 selles par jour par rapport aux valeurs de référence ou hospitalisation requise) se produit, elle doit être rapidement portée à l’attention du médecin traitant, car un arrêt temporaire de l’inhibiteur de la BTK peut s’avérer nécessaire.

Éruptions cutanées et autres manifestations dermatologiques Les bleus, les pétéchies et les ecchymoses cutanées font partie des manifestations dermatologiques les plus fréquentes associées à l’utilisation d’inhibiteurs de la BTK (Sibaud et al., 2020). Ils surviennent généralement au cours de la première année de traitement, mais peuvent revenir régulièrement tout au long du traitement (Banerji et al., 2020). Les patients doivent être informés de la fréquence de ces saignements légers (jusqu’à 40 % des patients dans les études sur les inhibiteurs de la BTK) et être rassurés sur le fait qu’il ne s’agit pas d’un facteur prédictif d’une hémorragie grave (Lipsky et al., 2015; Sibaud et al., 2020). Les bleus sont réversibles et dis- paraîtront spontanément sans intervention (De Weerdt et al., 2017). Ils peuvent être traités par l’application de glace et d’hy- dratants topiques (National Cancer Institute, 2018; Sibaud et al., 2020).

Plusieurs types d’éruptions cutanées ont été signalés avec le traitement par inhibiteurs de la BTK; ceux-ci demandent souvent de consulter un dermatologue qui prescrira un traitement aux corticostéroïdes et d’antihistaminiques (Sibaud et al., 2020). En général, les éruptions cutanées associées au traitement par BTK ne nécessitent pas de modification de la posologie; cependant, pour les cas plus graves (grade 3 : érup- tions cutanées couvrant > 30 % du corps et ayant des impacts sur les AVQ autonomes), l’interruption temporaire de l’inhibiteur de la BTK s’avérera utile (Banerji et al., 2020; Iberri et al.,

(9)

2018). Certains symptômes associés à des éruptions cutanées graves nécessitent un arrêt permanent des inhibiteurs de la BTK : fièvre, œdème facial, décollement cutané avec cloques ou érosions des muqueuses, signe de Nicolsky, éruptions exfo- liatives, pustules, lymphadénopathie, résultats de laboratoire anormaux (Sibaud et al., 2020).

Les éruptions cutanées associées au traitement par inhibiteurs des BTK sont les éruptions maculopapuleuses prurigineuses ou les éruptions de type acnéique (folliculite) qui surviennent généralement au cours du premier mois de traitement (Sibaud et al., 2020). Des éruptions cutanées de type eczéma apparaissent parfois également, mais généralement plus tard au cours du traitement (Sibaud et al., 2020). On remarque aussi l’apparition fréquente à l’automne d’une peau sèche ressemblant à de l’eczéma, lorsque l’air devient plus frais et sec. En attendant l’évaluation dermatologique, les patients peuvent trouver un soulagement aux éruptions prurigineuses avec des remèdes en vente libre (ex. application d’une com- presse froide sur la zone touchée ou bain d’eau tiède avec de la farine d’avoine colloïdale) (National Cancer Institute, 2019).

Les patients présenteront parfois d’autres affections cutanées pendant le traitement par inhibiteurs de la BTK, comme une peau sèche et des ongles fragiles ayant tendance aux fissures et au dédoublement (Sibaud et al., 2020). La peau sèche peut provoquer des démangeaisons et de l’inflamma- tion, et le meilleur traitement consiste à appliquer régulière- ment des crèmes ou des pommades sans alcool ni parfum sur la peau encore humide (ex. après le bain ou la douche) (National Cancer Institute, 2019). On a signalé que la modification des ongles se produisait progressivement avec le traitement par inhibiteurs de la BTK et affecterait près des deux tiers des patients traités (Bitar et al., 2016). Il peut être utile d’informer les patients sur les mesures préventives à prendre pour éviter la toxicité des ongles (Sibaud et al., 2020). Il faut notamment éviter les traumatismes répétés et la pression excessive sur les ongles (ex. par le port de chaussures confort- ables et larges) et tailler les ongles régulièrement. D’autres mesures de soutien peuvent inclure un supplément en biotine et l’application de solutions topiques telles que des pommades, du vernis à ongles hydrosoluble et du polyuréthanne (Bitar et al., 2016; Sibaud et al., 2020).

Fatigue

La fatigue, définie comme un état de faiblesse généralisée accompagnée d’une incapacité prononcée à rassembler l’éner- gie nécessaire pour accomplir les activités quotidiennes, est le symptôme le plus courant pour les patients chez qui un cancer a été diagnostiqué, ainsi que l’effet secondaire le plus courant du traitement contre le cancer (Canadian Cancer Society/Société canadienne du cancer, n.d.-b; National Cancer Institute, 2017).

La fatigue survient le plus souvent au début du traitement par inhibiteurs de la BTK et est spontanément résolutive. Lorsque la fatigue survient au début du traitement, elle est parfois causée en partie par la maladie sous-jacente; par conséquent, modifier la posologie n’est généralement pas recommandé (Lipsky et Lamanna, 2020). Les patients doivent être sensibilisés à l’im- portance de l’activité physique, d’une alimentation équilibrée, de

l’hydratation, de la limitation du stress et du repos nécessaire pour combattre la fatigue (Canadian Cancer Society/Société canadienne du cancer, n.d.-b). Lorsque la fatigue survient à un stade ultérieur du traitement, les patients doivent être évalués pour rechercher d’autres causes potentielles, en envisageant de modifier la médication si la fatigue semble y être liée (Lipsky et Lamanna, 2020).

Arthralgie/myalgie

Un inconfort et des douleurs articulaires (arthralgie) et musculaires (myalgie) apparaissent généralement au début du traitement par inhibiteurs de la BTK (apparition médi- ane : 135 jours) et disparaissent souvent en quelques mois sans modification du traitement pour les patients présentant des symptômes légers et qui n’ont pas d’impact significatif sur la vie quotidienne (Barr et al., 2018; Rhodes et al., 2020;

Stephens et Byrd, 2019). Des analgésiques en vente libre, comme de l’acétaminophène, seront recommandés par le médecin traitant; cependant, les anti-inflammatoires (ex. ibu- profène) doivent généralement être évités, car ils ont des pro- priétés antiplaquettaires et, par conséquent, ajouteraient au risque de saignement déjà associé à l’ibrutinib. Il peut être bénéfique d’informer les patients des bienfaits apportés par les étirements et les exercices de renforcement en douceur pour améliorer les symptômes, ainsi que par l’application de compresses chaudes et froides sur les zones douloureuses. Boire du soda tonique en soirée aidera à diminuer les crampes musculaires nocturnes. Les patients peuvent prendre des supplé- ments de sodium, potassium et magnésium si les valeurs de laboratoire indiquent une carence de ces électrolytes, à même d’augmenter les douleurs articulaires et musculaires. Certains patients présenteront une arthralgie grave et persistante (plus de 6 mois) qui se répercutera sur leur qualité de vie et les activ- ités quotidiennes. Chez ces patients, on peut envisager de suspendre le traitement par inhibiteur de la BTK jusqu’à une semaine, avec une posologie réduite à la reprise du traitement (Stephens et Byrd, 2019).

Maux de tête

Les maux de tête fréquents semblent être l’unique effet secondaire au traitement par acalabrutinib (Banerji et al., 2020).

Ils sont généralement de faible intensité, surviennent au début du traitement, et se résorbent à l’intérieur d’un à deux mois sans modification de la posologie (Badillo et al., 2020). Ils apparaissent n’importe quand, y compris pendant le sommeil, et peuvent être facilement traités par de l’acétaminophène ou de la caféine. En cas de maux de tête sévères et non résolus, les patients doivent consulter à l’urgence pour une évaluation (Badillo et al., 2020).

Autres effets indésirables préoccupants Saignement important

Le saignement ou l’hémorragie est un épisode aigu de perte sanguine provenant d’un vaisseau sanguin endommagé (Johnson et Burns, 2020). La gravité va des pétéchies et ecchymoses mineures causées par des lésions aux vaisseaux sanguins superficiels de la peau à un événement grave mettant la vie en danger et provoquant une série de symptômes ambigus,

(10)

notamment la fluctuation des signes vitaux et de l’état mental (Johnson et Burns, 2020). Le traitement par inhibiteurs de la BTK est associé à un risque accru de saignements allant de légers à importants, qui peuvent provenir de n’importe quel endroit de l’organisme et survenir à n’importe quel moment du traitement (médiane à 310 jours) (Barr et al., 2018; Paydas, 2019).

Le rôle de l’infirmière dans la prise en charge des saignements importants chez les patients sous traitement par inhibiteur de la BTK est centré sur l’éducation et la réduction des risques. Les patients peuvent être informés du risque accru d’événements hémorragiques graves associés aux inhibiteurs de la BTK et des risques cumulatifs associés à un traitement anticoagulation ou antiplaquettaire simultanés (Mock et al., 2018). L’évaluation des médicaments non essentiels contribuant au risque de saignement doit être effectuée dans l’intention de réduire ou d’interrompre ces médicaments (ex.

anti-inflammatoires non stéroïdiens, acides gras oméga-3, vitamine E, Ginkgo biloba). Les patients doivent également savoir qu’il est nécessaire de consulter un service d’urgence s’ils présentent des signes ou symptômes de saignement interne ou de choc hypovolémique, qui peuvent provoquer une dou- leur localisée (ex. tête, thorax, abdomen, dos), des bleus graves, du sang dans les vomissements, l’urine ou les selles, de l’essoufflement, des vertiges, un état mental altéré, de la soif, une diminution de la miction, une peau froide et moite, un rythme cardiaque rapide et une pression artérielle basse (Johnson et Burns, 2020; Taghavi et Askari, 2020).

Les infirmières doivent se renseigner sur les interventions chirurgicales mineures ou majeures prévues par le patient, car le traitement par inhibiteurs de la BTK devra être interrompu pendant des intervalles de temps différents en fonction de l’intervention pratiquée. En général, les interventions chirurgicales mineures nécessitent l’arrêt du traitement par inhibiteurs de la BTK 3 à 4 jours avant et après l’intervention, tandis qu’un délai de traitement allant jusqu’à une semaine peut être nécessaire après une intervention chirurgicale majeure (Abramson, 2019).

Hypertension

L’hypertension (pression artérielle élevée) se produit lorsque la force de poussée du sang contre les parois des vaisseaux sanguins est constamment trop élevée (American Heart Association, 2016b). Elle est nocive, car elle augmente la charge de travail du cœur et des vaisseaux sanguins, en les faisant travailler plus fort et moins efficacement. Comme la fréquence de l’hypertension augmente au cours du traitement par inhibiteurs de la BTK (Coutre et al., 2019), il est important de surveiller régulièrement la tension artérielle tout au long du traitement. Si les patients disposent d’un tensiomètre à domi- cile, il faut les encourager à mesurer et enregistrer leur tension artérielle à intervalles réguliers et à transmettre ces informa- tions à leurs rendez-vous. En cas de diagnostic d’hypertension, les agents antihypertenseurs sont efficaces pour la résoudre sans qu’il soit nécessaire de modifier la posologie (Stephens et Byrd, 2019). Si la pression artérielle systolique est ≥ 180 mmHg ou la pression artérielle diastolique est ≥ 120 mmHg,

il s’agit d’une crise hypertensive, nécessitant une consultation immédiate avec un médecin (American Heart Association, 2016b).

Fibrillation auriculaire

La fibrillation auriculaire est un type de rythme cardiaque irrégulier (Heart and Stroke Foundation of Canada/

Fondation des maladies du cœur et l’AVC du Canada, n.d.).

Il s’agit d’un effet indésirable particulièrement préoccupant chez les patients sous inhibiteurs de la BTK, non seulement parce qu’elle augmente le risque de caillots sanguins, d’ac- cident vasculaire cérébral et d’insuffisance cardiaque (Heart and Stroke Foundation of Canada/Fondation des maladies du cœur et l’AVC du Canada, n.d.), mais aussi parce que le traitement de la fibrillation auriculaire comprend souvent des anticoagulants, qui peuvent exacerber le risque de saignements déjà associé aux inhibiteurs de la BTK. La fibrillation auriculaire apparaît souvent au début du traitement, puis le taux d’incidence demeure constant ou diminue au fil du traitement (Banerji et al., 2020).

Il convient d’interroger les patients sur les symptômes d’arythmie, notamment la sensation d’accélération, de battement ou de martèlement du cœur dans le thorax, d’un essoufflement inhabituel, d’une sensation de fatigue plus facile, d’une sensation de faiblesse, de vertige ou d’étourdissement (American Heart Association, 2016a). On peut également montrer aux patients comment mesurer leur pouls. Les prestataires de soins de santé devraient vérifier le seuil inférieur du bilan cardiaque chez les patients signalant des symptômes de fibrillation auriculaire (Banerji et al., 2020). En cas de diagnostic de fibrillation auriculaire, la prise en charge nécessite une consultation avec un cardiologue qui évaluera le risque d’AVC et de saignement afin de déterminer si un anticoagulant est néces- saire (les agents anticoagulants plus récents tels que l’apix- aban et l’énoxaparine sont préférables (Banerji et al., 2020). Les bêtabloquants sont préférables pour le contrôle de la fréquence ou du rythme cardiaque (Stephens et Byrd, 2019). Les doses de l’inhibiteur de la BTK ne doivent pas être retardées en cas de diagnostic de fibrillation auriculaire, car il n’a pas été démon- tré que cette action améliorait le taux de résorption (De Weerdt et al., 2017).

Infection

Les patients atteints de LLC sous traitement par inhibiteurs de la BTK s’exposent à des complications infectieuses, qui seraient en partie attribuables à la biologie de la maladie elle-même (Lipsky et al., 2015). Les infections sont particulière- ment fréquentes dans l’année qui suit le traitement et sont plus fréquentes chez les patients traités dans le cadre d’une rechute (Barr et al., 2018; Lipsky et al., 2015). La pneumonie est l’infection de grade ≥ 3 la plus fréquemment signalée avec le traitement (Lipsky et al., 2015). Les infections opportunistes particulièrement préoccupantes chez les patients atteints de LLC sous traitement par inhibiteurs de la BTK sont les myco- ses à Aspergillus fumigatus et Pneumocystis jirovecii pneumo- nia (PJP) (Lipsky et al., 2015). Le traitement de ces infections peut s’avérer difficile, car la plupart des traitements standard sont des inhibiteurs CYP3A4 puissants qui augmentent la

(11)

concentration sérique des inhibiteurs de la BTK (Banerji et al., 2020). Les patients doivent savoir qu’il faut informer immédi- atement leur clinique s’ils ont des signes d’infection (ex. fièvre supérieure à 38 °C, frissons, sueurs). Un bilan doit alors être effectué avec une forte suspicion d’infection fongique oppor- tuniste, et les patients doivent être traités en fonction des schémas de résistance locaux. En cas d’infection, on conseille aux patients du repos, de rester chez eux, de s’hydrater, de suivre la médication prescrite et de contacter la clinique si les symptômes s’aggravent ou ne s’améliorent pas. En termes de prévention, on conseille aux patients de recevoir tous les vaccins non vivants appropriés après consultation du médecin traitant. Il peut s’agir de vaccinations prophylactiques contre la

varicelle ou le PJP, en fonction des pratiques institutionnelles et du risque individuel que le patient présente (Banerji et al., 2020; Lipsky et al., 2015).

CONCLUSION

En aidant les patients à gérer les effets secondaires fré- quents de faible intensité et en leur apprenant à reconnaître les signes d’effets indésirables plus graves, les infirmières jouent un rôle important dans le maintien du bien-être et l’optimisation des effets du traitement pour les patients atteints de LLC sous traitement par inhibiteurs de la BTK (voir tableau 3). Étant donné l’efficacité démontrée par les inhibiteurs de la BTK (ibrutinib et acalabrutinib), à la fois

Tableau 3. Résumé des stratégies de prise en charge et de surveillance des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la BTK Apparition/

résorption Prise en charge Suivi/éducation

Diarrhée • Survient dans les six premiers mois

• Durée : 6-20 jours

• Modification de la dose non requise pour les événements de grades 1 et 2

• Conseils :

- Augmenter l’apport en liquide - Prendre des repas légers

fréquemment

- Manger des aliments pauvres en fibres et riches en calories - Prendre un antidiarrhéique

• Surveiller les signes d’infection (ex. fièvre, malaise abdominal) et analyser les selles à la recherche des agents pathogènes fréquents

Fatigue • Apparaît au début du traitement – peut être associé à une maladie sous-jacente

• Spontanément résolutif

• Modification de la dose généralement non requise

• Conseils :

- Faire de l’activité physique - Avoir une alimentation équilibrée - Bien s’hydrater

- Réduire le stress - Se reposer au besoin

• Lorsque la fatigue apparaît plus tard au cours du traitement, le patient doit être évalué pour déterminer d’autres causes possibles

Maux de tête • Apparaissent au début du traitement

• Se résorbent en l’espace d’un à deux mois

• Modification de la dose non nécessaire

• Prendre de l’acétaminophène et de la caféine si nécessaire

• Les maux de tête non résorbés doivent être évalués dans un service d’urgence

Arthralgie/

myalgie • Survient généralement au début du traitement (médiane : 135 jours)

• Se résorbe souvent en quelques mois pour les cas de faible intensité

• Les modifications de dose ne sont généralement pas nécessaires pour les cas de faible intensité; elles peuvent être nécessaires pour les cas graves et qui perdurent

• Conseils :

- Étirements légers/exercices de renforcement

- Compresses chaudes et froides - Soda tonique en soirée - Acétaminophène

• Évaluer s’il y a présence de carences électrolytiques et ajouter du sodium, du potassium et du magnésium si nécessaire

continué…

(12)

Bleus/

pétéchies • Apparaissent généralement au cours de la première année, mais surviennent parfois en tout temps

• Peuvent se résorber spontanément sans intervention

• Suggérer l’application de glace et de compresses humides sur les zones touchées

• Rassurer les patients sur le fait que les saignements légers ne sont pas prédictifs d’une hémorragie grave

Éruptions cutanées (pruritiques et non pruritiques)

• L’apparition dépend du type d’éruptions cutanées, apparaissent fréquemment au début du traitement

• Les modifications de dose ne sont généralement pas nécessaires pour les cas de faible intensité; elles peuvent être nécessaires pour les cas graves et qui perdurent

• Nécessitent généralement de consulter un dermatologue qui prescrira des corticostéroïdes topiques et des antihistaminiques

• Conseils contre le prurit - Compresses froides

- Bain d’eau tiède avec de la farine d’avoine colloïdale

• Surveiller les signes d’éruptions cutanées graves : - Fièvre

- Œdème du visage

- Décollement cutané avec cloques ou érosions des muqueuses

- Signe de Nikolsky - Éruptions exfoliantes - Pustules

- Lymphadénopathie

- Analyses de laboratoire anormales

Effets sur les

ongles • Progrès du

traitement • Conseils :

- Supplément de biotine - Onguents topiques - Vernis à ongles hydrosoluble - Poly(urée-uréthane)

• Éduquer les patients sur les mesures préventives

- Éviter les traumatismes à répétition et la pression sur les ongles

- Tailler les ongles régulièrement

Hypertension • La prévalence augmente durant le traitement

• Prise en charge efficace avec des

agents hypertenseurs • Surveiller régulièrement la pression sanguine en clinique et à la maison si possible

• Informer le patient qu’il doit consulter le service d’urgence si la pression systolique/diastolique est ≥ 180 mmHg /

≥ 120 mmHg Fibrillation

auriculaire • Apparaît souvent au début du traitement, mais peut se produire pendant tout le traitement

• Nécessite une consultation en cardiologie pour évaluer le risque d’AVC ou de saignement

• La dose d’inhibiteurs de la BTK ne doit pas être retardée lors du diagnostic

• Informer les patients sur les signes d’arythmie - Le cœur s’emballe, palpite, bat la chamade - Essoufflement

- Facilement fatigué

- Évanouissement ou étourdissement

- Enseigner au patient comment prendre son pouls à la maison

Saignement

majeur • Apparaît à tout moment pendant le traitement (médiane : 310 jours)

• Nécessite une intervention

immédiate d’un service d’urgence • Mesures préventives

- Informer le patient sur les médicaments non essentiels qui peuvent contribuer au risque de saignement - Conseiller au patient d’informer la clinique des

interventions chirurgicales ou des procédures à venir - Informer les patients sur les signes et symptômes d’un

saignement majeur Infection • Se produit

souvent la première année

• Conseils pour le patient : - Repos

- Hydratation

- Adhésion aux médicaments prescrits

- Appel à la clinique si les symptômes s’aggravent ou ne s’améliorent pas

• Apprendre aux patients à éviter les personnes qui ont des malaises et à prévenir la clinique en cas de signes d’infection

• Encourager le patient à recevoir tous les vaccins non vivants appropriés après consultation du médecin

(13)

comme traitement de la LLC de première intention et en rechute, et les nombreux inhibiteurs de la BTK de nouvelle génération actuellement évalués dans des essais cliniques, les inhibiteurs de la BTK continueront probablement d’être un outil essentiel dans l’arsenal des traitements. En tant que traitement en continu, il sera important de continuer

à surveiller les données émanant de situations réelles et les effets à long terme des inhibiteurs de la BTK et d’être conscients des différents profils d’innocuité qui peuvent apparaître avec les inhibiteurs ultérieurs plus sélectifs, comme observé avec l’acalabrutinib.

RÉFÉRENCES

Abramson, J. (2019). How I manage adverse events associated with BTK Inhibitors. Clinical Care Options Oncology.

https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/

btk-inhibitor-ae-management/clinicalthought/ct1/page-1

Advani, R. H., Buggy, J. J., Sharman, J. P., Smith, S. M., Boyd, T.

E., Grant, B., … Fowler, N. H. (2013). Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-Cell malignancies. Journal of Clinical Oncology, 31(1), 88-94. https://doi.org/10.1200/jco.2012.42.7906 Ahn, I. E., Farooqui, M. Z. H., Tian, X., Valdez, J., Sun, C., Soto,

S., … Wiestner, A. (2018). Depth and durability of response to ibrutinib in CLL: 5-year follow-up of a phase 2 study. Blood, 131(21), 2357-2366. https://doi.org/10.1182/blood-2017-12-820910 American Heart Association. (2016a). What are the

symptoms of atrial fibrillation (Afib or AF)? https://

w w w. h e a r t. o r g / e n / h e a l t h - t o p i c s / a t r i a l - f i b r i l l a t i o n / what-are-the-symptoms-of-atrial-fibrillation-afib-or-af

American Heart Association. (2016b). What is high blood pressure?

https://www.heart.org/en/health-topics/high-blood-pressure/

the-facts-about-high-blood-pressure/what-is-high-blood-pressure AstraZeneca Canada Inc. (2019). Product monograph including

patient medication information: PrCALQUENCE®. https://

w w w . a s t r a z e n e c a . c a / c o n t e n t / d a m / a z - c a / d o w n l o a d s / productinformation/calquence-product-monograph-en.pdf Awan, F. T., Schuh, A., Brown, J. R., Furman, R. R., Pagel, J. M.,

Hillmen, P., … Byrd, J. C. (2019). Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood Advances, 3(9), 1553-1562. https://doi.

org/10.1182/bloodadvances.2018030007

Badillo, M., Nava, D., Rosa, M., Chen, W., Guerrero, M., & Wang, M.

(2020). Acalabrutinib: Managing adverse events and improving adherence in patients with mantle cell lymphoma. Clin J Oncol Nurs, 24(4), 392-398. https://doi.org/10.1188/20.Cjon.392-398 Banerji, V., Aw, A., Robinson, S., Doucette, S., Christofides, A., &

Sehn, L. H. (2020). Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors for the frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia. Current Oncology, 27(6), 645-655. https://doi.org/10.3747/co.27.6795 Barr, P. M., Brown, J. R., Hillmen, P., O’Brien, S., Barrientos, J.

C., Reddy, N. M., … Byrd, J. C. (2017). Impact of ibrutinib dose adherence on therapeutic efficacy in patients with previously treated CLL/SLL. Blood, 129(19), 2612-2615. https://doi.

org/10.1182/blood-2016-12-737346

Barr, P. M., Robak, T., Owen, C., Tedeschi, A., Bairey, O., Bartlett, N. L., … Ghia, P. (2018). Sustained efficacy and detailed clinical follow-up of first-line ibrutinib treatment in older patients with chronic lymphocytic leukemia: Extended phase 3 results from RESONATE-2. Haematologica, 103(9), 1502-1510. https://doi.

org/10.3324/haematol.2018.192328

Bitar, C., Farooqui, M. Z. H., Valdez, J., Saba, N. S., Soto, S., Bray, A., … Cowen, E. W. (2016). Hair and nail changes during long- term therapy with ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia.

Jama Dermatology, 152(6), 698-701. https://doi.org/10.1001/

jamadermatol.2016.0225

Bond, D. A., & Woyach, J. A. (2019). Targeting BTK in CLL: Beyond ibrutinib. Current Hematologic Malignancy Reports, 14(3), 197-205.

https://doi.org/10.1007/s11899-019-00512-0

Burger, J. A., Barr, P. M., Robak, T., Owen, C., Ghia, P., Tedeschi, A., … Kipps, T. J. (2019). Long-term efficacy and safety of first- line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia.

https://doi.org/10.1038/s41375-019-0602-x

Byrd, J. C., Harrington, B., O’Brien, S., Jones, J. A., Schuh, A., Devereux, S., … Furman, R. R. (2016). Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 374(4), 323-332. https://doi.org/10.1056/nejmoa1509981 Byrd, J. C., Hillmen, P., Ghia, P., Kater, A. P., Chanan-Khan, A. A.

A., Furman, R. R., … Jurczak, W. (2021). First results of a head- to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology, 39(Suppl 15), abstr 7500. https://doi.org/10.1200/

JCO.2021.39.15_suppl.7500

Byrd, J. C., Hillmen, P., O’Brien, S. M., Barrientos, J. C., Reddy, N. M., Coutre, S., … Brown, J. R. (2017). Long-term efficacy and safety with ibrutinib (ibr) in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL): Up to four years follow-up of the RESONATE study. Journal of Clinical Oncology, 35(Suppl 15), 7510-7510. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7510 Canadian Cancer Society. (n.d.-a). Diarrhea. https://www.

cancer.ca/en/cancer-information/diagnosis-and-treatment/

managing-side-effects/diarrhea/?region=on

Canadian Cancer Society. (n.d.-b). Managing side effects:

Fatigue. https://www.cancer.ca/en/cancer-information/

d i a g n o s i s - a n d - t r e a t m e n t / m a n a g i n g - s i d e - e f f e c t s / fatigue/?region=on

Chanan-Khan, A., Cramer, P., Demirkan, F., Fraser, G., Silva, R. S., Grosicki, S., … Investigators, H. (2016). Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): A randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncology, 17(2), 200-211. https://doi.org/10.1016/

s1470-2045(15)00465-9

Cheung, M. C., & Amitai, I. (2020). Real-world outcomes of patients treated with single-agent ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): A systematic review and meta-analysis. Blood, 136(Suppl 1), 14-14.

https://doi.org/10.1182/blood-2020-140577

(14)

Coutre, S. E., Byrd, J. C., Hillmen, P., Barrientos, J. C., Barr, P.

M., Devereux, S., … O’Brien, S. M. (2019). Long-term safety of single-agent ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia in 3 pivotal studies. Blood Advances, 3(12), 1799-1807.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2018028761

De Weerdt, I., Koopmans, S. M., Kater, A. P., & Van Gelder, M.

(2017). Incidence and management of toxicity associated with ibrutinib and idelalisib: a practical approach.

Haematologica, 102(10), 1629-1639. https://doi.org/10.3324/

haematol.2017.164103

Dickerson, T., Wiczer, T., Waller, A., Philippon, J., Porter, K., Haddad, D., … Addison, D. (2019). Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood, 134(22), 1919-1928. https://doi.org/10.1182/blood.2019000840 Ellison, L. F. (2016). Increasing survival from leukemia among

adolescents and adults in Canada: A closer look. Health Rep, 27(7), 19-26.

Estupiñán, H. Y., Berglöf, A., Zain, R., & Smith, C. I. E. (2021).

Comparative analysis of BTK Inhibitors and mechanisms underlying adverse effects. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.630942

Ghia, P., Pluta, A., Wach, M., Lysak, D., Kozak, T., Simkovic, M.,

… Jurczak, W. (2020). ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology, 38(25), 2849-2861.

https://doi.org/10.1200/jco.19.03355

Hallek, M. (2017). Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. American Journal of Hematology, 92(9), 946-965. https://doi.org/https://doi.

org/10.1002/ajh.24826

Hallek, M., Cheson, B. D., Catovsky, D., Caligaris-Cappio, F., Dighiero, G., Döhner, H., … Kipps, T. J. (2018). iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 131(25), 2745-2760. https://doi.org/https://doi.org/10.1182/

blood-2017-09-806398

Heart and Stroke Foundation of Canada. (n.d.). Atrial fibrillation.

https://www.heartandstroke.ca/heart-disease/conditions/

atrial-fibrillation#:~:text=Atrial%20fibrillation%20

Iberri, D. J., Kwong, B. Y., Stevens, L. A., Coutre, S. E., Kim, J., Sabile, J. M., & Advani, R. H. (2018). Ibrutinib-associated rash:

A single-centre experience of clinicopathological features and management. Br J Haematol, 180(1), 164-166. https://doi.

org/10.1111/bjh.14302

Janssen Inc. (2021). Product monograph including patient medication information:PrIMBRUVICA®. https://www.janssen.com/

canada/sites/www_janssen_com_canada/files/prod_files/live/

imbruvica_cpm.pdf

Johnson, A., & Burns, B. (2020). Hemorrhage. in StatPearls.

StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

NBK542273/

Kaptein, A., de Bruin, G., Emmelot-van Hoek, M., van de Kar, B., de Jong, A., Gulrajani, M., … Barf, T. (2018). Potency and selectivity of BTK Inhibitors in clinical development for B-Cell malignancies. Blood, 132(Suppl 1), 1871-1871. https://doi.

org/10.1182/blood-2018-99-109973

Lampson, B. L., Yu, L., Glynn, R. J., Barrientos, J. C., Jacobsen, E.

D., Banerji, V., … Brown, J. R. (2017). Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood, 129(18), 2581-2584. https://doi.org/10.1182/blood-2016-10-742437 Lipsky, A. H., Farooqui, M. Z. H., Tian, X., Martyr, S., Cullinane,

A. M., Nghiem, K., … Wiestner, A. (2015). Incidence and risk factors of bleeding-related adverse events in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib [Article].

Haematologica, 100(12), 1571-1578. https://doi.org/10.3324/

haematol.2015.126672

Lipsky, A. H., & Lamanna, N. (2020). Managing toxicities of Bruton tyrosine kinase inhibitors. Hematology, 2020(1), 336- 345. https://doi.org/10.1182/hematology.2020000118

Mato, A. R., Nabhan, C., Thompson, M. C., Lamanna, N., Brander, D. M., Hill, B., … Ujjani, C. S. (2018). Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: A real- world analysis. Haematologica, 103(5), 874-879. https://doi.

org/10.3324/haematol.2017.182907

Milne, K., Sturrock, B., & Chevassut, T. (2020). Chronic lymphocytic leukaemia in 2020: The future has arrived.

Current Oncology Reports, 22(4). https://doi.org/10.1007/

s11912-020-0893-0

Mock, J., Kunk, P. R., Palkimas, S., Sen, J. M., Devitt, M., Horton, B., … Maitland, H. (2018). Risk of major bleeding with Ibrutinib. Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia, 18(11), 755- 761. https://doi.org/10.1016/j.clml.2018.07.287

Moreno, C., Greil, R., Demirkan, F., Tedeschi, A., Anz, B., Larratt, L., … Flinn, I. W. (2019). Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): A multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 20(1), 43-56. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(18)30788-5 National Cancer Institute. (2017). Common terminology criteria

for adverse events (CTCAE) Version 5.0 https://ctep.cancer.gov/

protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_

v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf

National Cancer Institute. (2018). Bleeding and bruising (Thrombocytopenia) and cancer treatment. https://www.cancer.

gov/about-cancer/treatment/side-effects/bleeding-bruising National Cancer Institute. (2019). Skin and nail changes during

cancer treatment. https://www.cancer.gov/about-cancer/

treatment/side-effects/skin-nail-changes

Niiro, H., & Clark, E. A. (2002). Regulation of B-cell fate by antigen-receptor signals. Nature Reviews Immunology, 2(12), 945-956. https://doi.org/10.1038/nri955

Paydas, S. (2019). Management of adverse effects/toxicity of ibrutinib. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 136, 56-63.

https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.02.001

Rhodes, J. M., Lore, V. A., Mato, A. R., Chong, E. A., Barrientos, J.

C., Gerson, J. N., … Schuster, S. J. (2020). Ibrutinib-associated arthralgias/myalgias in patients with chronic lymphocytic leukemia: Incidence and impact on clinical outcomes. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 20(7), 438-444.e431. https://

doi.org/10.1016/j.clml.2020.02.001

Rozovski, U., Harris, D. M., Li, P., Liu, Z. M., Jain, P., Ferrajoli, A., … Estrov, Z. (2018). Ibrutinib inhibits free fatty acid

(15)

metabolism in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia &

Lymphoma, 59(11), 2686-2691. https://doi.org/10.1080/10428194 .2018.1439167

Ruddy, K., Mayer, E., & Partridge, A. (2009). Patient adherence and persistence with oral anticancer treatment. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 59(1), 56-66. https://doi.org/10.3322/

caac.20004

Shanafelt, T. D., Wang, X. V., Kay, N. E., Hanson, C. A., O’Brien, S., Barrientos, J., … Tallman, M. (2019). Ibrutinib–rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia.

New England Journal of Medicine, 381(5), 432-443. https://doi.

org/10.1056/nejmoa1817073

Sharman, J. P., Egyed, M., Jurczak, W., Skarbnik, A., Pagel, J.

M., Flinn, I. W., … Byrd, J. C. (2020). Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): A randomised, controlled, phase 3 trial.

The Lancet, 395(10232), 1278-1291. https://doi.org/10.1016/

s0140-6736(20)30262-2

Sibaud, V., Beylot-Barry, M., Protin, C., Vigarios, E., Recher, C., & Ysebaert, L. (2020). Dermatological toxicities of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors. American Journal of Clinical Dermatology, 21(6), 799-812. https://doi.org/10.1007/

s40257-020-00535-x

Statistics Canada. (2021). Number and rates of new cases of primary cancer, by cancer type, age group and sex [Table 13-10-0111-01]

https://doi.org/https://doi.org/10.25318/1310011101-eng Stephens, D. M., & Byrd, J. C. (2019). How I manage ibrutinib

intolerance and complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 133(12), 1298-1307. https://doi.

org/10.1182/blood-2018-11-846808

Taghavi, S., & Askari, R. (2020). Hypovolemic shock. https://www.

ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513297/. In StatPearls. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513297/

Woyach, J. A., Ruppert, A. S., Heerema, N. A., Zhao, W., Booth, A.

M., Ding, W., … Byrd, J. C. (2018). Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL.

New England Journal of Medicine, 379(26), 2517-2528. https://

doi.org/10.1056/nejmoa1812836