TRANSFUSION IN UTERO DANS L’ALLOIMMUNISATION FOETO-MATERNELLE ERYTHROCYTAIRE

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ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

-RABAT-

TRANSFUSION IN UTERO DANS

L’ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE

ERYTHROCYTAIRE

MEMOIRE PRESENTE PAR :

Dr. BOUKHRISS KAMILI FILALI CHRIF

POUR L’OBTENTION DU DIPLOME NATIONAL DE SPECIALITE EN

GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE Année Universitaire : 2019-2020

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C.BOUKHRISS : TRANSFUSION IN UTERO 1

LISTE DES ABREVIATIONS TIU : la transfusion in utéro ACM : l’artère cérébrale moyenne PSV : pic systolique de vélocité MoM : multiple de la médiane SA : semaines d’aménorrhées

AIFME : allo-immunisation fœto-maternelle érythrocytaire HFM : Hémorragie foeto-maternelle

RAI : recherche d’agglutinines irrégulières AC : anticorps

MHNN : maladie hémolytique du nouveau-né

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LISTE DES TABLEAUX:

Tableau 1 : Caractéristiques de la population générale.

Tableau2 : suivi transfusionnel

Tableau 3 : Antigènes concernés par l’allo-immunisation fœto-maternelle dans le système non ABO.

Tableau4 : Antigènes concernés par l’allo-immunisation fœto-maternelle dans le système

Tableau 5: Circonstances pouvant induire des hémorragies fœtomaternelles au cours de la grossesse.

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LISTE DES FIGURES :

Figure 1 : étude de la vélocimétrie de l’artère cérébrale moyenne à 19SA objectivant un pic systolique à 42,82cm/sec, soit 1,8 MoM

Figure 2 : étude de la vélocimétrie de l’artère cérébrale moyenne à 32SA2J objectivant un pic systolique à 100cm/sec, soit 2,24 MoM

Figure 3 : transfusion intra-vasculaire Figure 4 : nouveau-né à J1 de vie

Figure 5: Tansfusion in utéro: Au bloc opératoire, sous anesthésie générale, Introduction écho-guidée de l’aiguille (20G)

Figure 6: ponction de la veine ombilicale

Figure 7: confirmation de l’anémie fœtale par la réalisation d’une ponction première de sang fœtal.

Figure 8: transfusion sanguine de 60 cc de sang ORh négatif, phénotypé, testé pour le VIH, les hépatites virales et le CMV. Il est en plus déleucocyté, déplasmatisé et irradié.

Figure 9: contrôle du pic systolique de l’ACM post-transfusionnel Figure 10 : Physiopathologie du dé veloppement de l’allo-immunisation

Figure 11 : Conséquences de l’hémolyse fœtale : Anasarque fœto-placentaire et Ictère nucléaire du nouveau-né

Figure 12 :Calendrier des recherches d’agglutinines irrégulières obligatoires au cours de la grossesse

Figure 13 : Mesure du pic systolique au niveau de l’artère cérébrale moyenne. Figure 14 Courbe des médianes de la vélocité au pic systolique de l’artère cérébrale moyenne.

Figure 15 : Anasarque (clichés du Dr Evelyne Cynober). A. Avec ascite. B. Œdème préfrontal sous-cutané.

Figure 16 : Anasarque fœtale A : ascite péri-hépatique, B : ascite comprimant les intestins, C : épanchement autour de la veine ombilicale, épanchement autour du foie et de l’estomac . Figure 17 : Schéma de prise en charge d’une patiente ayant une allo-immunisation anti-D Figure 18: la transfuion intra-uterine

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I) INTRODUCTION II) ETUDE DE CAS III) DISCUSSION

A. L’ALLO-IMMUNISATION ERYTHROCYTAIRE FOETO-MATERNELLE 1. DÉFINITION

2. PHYSIOPATHOLOGIE 3. DEPISTAGE

4. SURVEILLANCE DE LA GROSSESSE AVEC ALLO-IMMUNISATION B. LA TRANSFUSION IN UTERO

1. INDICATIONS

2. MODALITÉS DE LA TRANSFUSION IN UTÉRO a. ETAPES PRE-TRANSFUSIONELLES

b. MATERIEL c. LE SANG UTILISÉ

d. LE VOLUME SANGUIN A TRANSFUSER e. TECHNIQUES

3. INTERVALLE ENTRE DEUX TRANSFUSIONS 4. COMPLICATIONS

5. SURVIE IV) CONCLUSION V) RESUME

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L’anémie fœtale liée à une allo-immunisation érythrocytaire est secondaire au passage trans placentaire d’allo- anticorps maternels qui se fixent sur les antigènes des globules rouges fœtaux.

Bien que devenue rare, notamment depuis la généralisation de la prévention par

immunoglobulines anti- RhD lors de la grossesse et à l’accouchement, il persiste néanmoins, des formes sévères du fait des échecs de la prévention existante et de l’absence de

prévention dans les autres groupes érythrocytaires que RhD [1-2].

Non traitée, l’anémie fœtale peut entrainer une hépato-splénomégalie, une cardiomégalie, voire dans les cas extrêmes, une décompensation cardiaque avec éventuellement une anasarque fœtale voire même un décès in utero.

Jusqu’aux années soixante, aucun traitement prénatal n’existait. Ce n’est qu’en 1963 que Liley a introduit la transfusion in utéro (TIU) par voie trans péritonéale [3], puis en 1981 Rodeck et al. a décrit pour la première fois la transfusion par voie intra vasculaire guidée par fœtoscopie [4]. Quelques années plus tard, l’échographie remplace la fœtoscopie et permet une transfusion échoguidée par abord directe de la veine ombilicale au niveau du cordon ombilical[5-6]. La TIU dans la portion intra-hépatique de la veine ombilicale a été décrite par Nicolini et al. en 1990, il s’agit d’une alternative par rapport au cordon ombilical surtout lorsque le placenta est postérieur [7].

Initialement, la décision de transfusion in utero se prenait après réalisation d’une

amniocentèse pour évaluation de la concentration en bilirubine dans le liquide amniotique. L’inconvénient de cette technique était la multiplication de gestes invasifs. En 2000, Mari et al. [8] introduisent la mesure du pic systolique de vélocité (PSV) de l’artère cérébrale moyenne fœtale. Cette méthode non invasive est devenue le gold standard [9].

La transfusion fœtale intravasculaire a complètement transformé le pronostic de cette pathologie, permettant d’éviter de nombreux décès in utero ainsi que les conséquences de la grande prématurité. Le risque de complications fœtales létales liées à la réalisation du geste transfusionnel invasif reste cependant non négligeable, en particulier dans les anémies

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fœtales de survenue très précoce, nécessitant de répéter le geste transfusionnel jusqu’à 5 ou 6 fois au cours d’une même grossesse [10].

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Il s’agit d’une étude rétrospective observationnelle portant sur l’ensemble des transfusions in utero réalisées pour anémie fœtale secondaire à une allo-immunisation Rh1 portant sur l’année 2019 au service de gynécologie et d’obstétrique de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V de Rabat.

Cinq patientes ont été recensées, présentant une allo-immunisation de type RH1 avec génotypage fœtal : rhésus+ et dont le fœtus présentait des signes d’anémie chez qui une transfusion in utero a été réalisée.

Pour chaque grossesse, la surveillance a été basée sur :

ü le suivi du titrage et du dosage des anticorps ;

ü l’échographie fœtale à la recherche de signes d’anémie ; ü la mesure du PSV-ACM par doppler.

Le diagnostic d’anémie fœtale était suspecté lorsque la mesure du pic systolique de vélocité de l’artère cérébrale moyenne (ACM) fœtale était supérieure à 1,5 MoM. Celle-ci était réalisée chez chaque fœtus de cette étude, selon les recommandations de l’International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG). Les signes échographiques évocateurs d’anémie fœtale étaient également recherchés. La mesure en MoM était obtenue sur le site « perinatalogy.com », rubrique « calculator ».

Une transfusion in utero était réalisée en cas de PSV supérieure à 1,5 MoM ou en présence d’une anasarque après confirmation de l’anémie fœtale par la réalisation d’une ponction première de sang fœtal.

La TIU se faisait au bloc opératoire sous anesthésie générale, notre équipe ne procédant pas à la curarisation du fœtus ni d’injection à visée analgésique.

La transfusion se faisait avec des culots globulaires de type O rhésus négatif, phénotypés, testés pour le VIH, les hépatites virales et le CMV. Ils sont de plus déleucocytés,

déplasmatisés et irradiés. Enfin, le culot est concentré pour obtenir une hématocrite supérieure à 70 % afin de limiter le volume à transfuser.

Le geste se faisait sous écho guidage, à l’aide d’une aiguille de 20 Gauge. La ponction se faisait de façon préférentielle au niveau de l’insertion placentaire du cordon ombilical. Si le

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cordon n’était pas accessible à la ponction (position fœtale ou âge gestationnel précoce), une transfusion intrapéritonéale était réalisée.

Le volume de sang transfusé était calculé en fonction de l’hémoglobine fœtale de départ, du taux d’hémoglobine souhaité en fin de geste et du taux d’hématocrite du culot globulaire.

Pour la transfusion intra-péritonéale, le volume était calculé en fonction de l’âge gestationnel.

Le recours à une exsanguino-transfusion était laissé à l’appréciation de l’opérateur.

Après réalisation d’une TIU, les patientes étaient hospitalisées dans notre service.

Une corticothérapie à base de béthamétasone a été réalisée à partir de 27SA pour maturation pulmonaire.

Durant leur grossesse, les patientes ont bénéficié d’un suivi très strict : clinique, biologique, échographique, vélocimétrique (doppler ombilicaux), et analyse du rythme cardiaque fœtal.

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Durant la période étudiée, 10 transfusions in utero ont été réalisées dans le cadre d’une allo-immunisation maternelle type RH1 chez 4 fœtus singletons.

L’allo-immunisation est survenue en l’absence de séro-prophylaxie chez 3 patientes.

Les caractéristiques principales de notre population sont regroupées dans le Tableau1 .

L’âge gestationnel lors de la première TIU variait de 19 SA à 30 SA, avec un terme moyen de 24,5 SA.

Tableau 1 : Caractéristiques de la population générale.

Caractéristiques de la population générale

Age maternel moyen (ans) 36,5 +/- 4,5

Parité moyenne 3,5 +/- 0,5

Anasarque lors de la TIU 3

Nombre médian de TIU 2 (1-4)

Délai moyen entre 2 TIU (semaines) 4 semaines Délai moyen dernière TIU-naissance

(semaines)

2 +/- 0,5

TIU : transfusion in utero ; SA : semaines d’aménorrhée ;

La médiane du nombre de réalisation de TIU par fœtus était de 2 .

Chez 1 fœtus, la TIU était réalisée avant 20 SA ayant nécessité la réalisation d’une TIU intra-péritonéale. Cette dernière a également été réalisé chez un fœtus dont le placenta était postérieur et dont l’accès au cordon était difficile.

Pour les autres fœtus, La ponction était réalisée préférentiellement au niveau de l’insertion placentaire du cordon ombilical. Par ailleurs, aucune ponction accidentelle d’une artère ombilicale n’est à signaler.

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Dans notre étude, le taux de survie global était de 3/4 avec la survenue d’1 décès in utero secondaires à une TIU. Ce dernier survenant chez un fœtus présentant une anasarque associée à une anémie sévère ayant nécéssité la transfusion d’un volume de 100cc.

Par ailleurs, on ne note pas d’autres complications, notamment aucun cas de bradycardie fœtale au cours du geste, ni de rupture prématurée des membranes ni d’accouchement prématuré dans les sept jours suivant la ponction.

Les résultats montrent que dans trois cas sur quatre, l’allo-immunisation survient en l’absence de séro-prophylaxie, alors qu’un risque évident était identifiable. Lorsqu’on observe ces histoires familiales, il est profondément regrettable de conclure que cela aurait pu être évité si la séro-prophylaxie anti-D avait été réalisée. Bien que rares, ces allo-immunisations ne sont pas acceptables. Afin que la prévention soit réalisée de façon rigoureuse, il semble primordial de sensibiliser sages-femmes et médecins à ce problème.

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CAS CLINIQUES :

Nous proposons ces deux cas pour présenter les modalités de prise en charge réalisée au sein de notre service.

CAS 1 :

Il s’agit d’une patiente âgée de 32ans, groupe ARh-, sixième geste, troisième pare, un enfant vivant (G6,P3,1EV).

Sans antécédents personnels médicaux ni chirurgicaux ni antécédents familiaux.

Pour ses antécédents gynéco-obstétricaux, ménarche à 15 ans, avec cycles réguliers, G6,P3,1EV :

§ G1 : accouchement par voie basse, à terme, poids de naissance : 3000g, âgé de 10 ans, de bon développement psychomoteur ; anti-D non reçu après l’accouchement. § G2-G4 : accouchement par voie basse sur mort fœtale in utéro à 8 et 6 mois dans un

contexte d’anasarque immunologique.

§ G3 : avortement spontané précoce à 2 mois non cureté.

§ G5 : avortement tardif à 5 mois, dans un contexte d’anasarque immunologique. § G6 : c’est la grossesse actuelle. La patiente a été adressée par son médecin traitant à

18SA après découverte d’un épanchement péritonéal et péricardique minime.

Les examens biologiques objectivent des RAI+, typage Rh1, génotypage fœtal Rh1.

L’étude de la vélocimétrie de l’artère cérébrale moyenne trouvait un pic systolique à 42,82 cm⁄s correspondant à 1,8 MoM, soit une anémie fœtale compliquée d’une anasarque débutante sur allo-immunisation materno-fœtale Rh1.

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Figure 1 : étude de la vélocimétrie de l’artère cérébrale moyenne à 19SA objectivant un pic systolique à 42,82cm/sec, soit 1,8 MoM

Figure 2 : étude de la vélocimétrie de l’artère cérébrale moyenne à 32SA2J objectivant un pic systolique à 100cm/sec, soit 2,24 MoM

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La patiente a bénéficié de 4 transfusions in utéro à 19, 23, 27 et 32SA tableau 2 :

Tableau2 : suivi transfusionnel

Date Age

gestationnel

Vmax ACM pré transfusion Volume transfusé

V max post transfusion

Vmax cm/s MoM Vmax cm/s MoM 1 TIU 24/07/2019 19SA 42,82 1,8 33cc 32 1,25 2 TIU 23/08/2019 23SA 50,81 1,7 60cc 40 1,30 3 TIU 19/09/2019 27SA 82 2,3 115cc 51 1,31 4 TIU 25/10/2019 32SA2J 100 2,24 150cc 65 1,39

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Le suivi de la patiente était rapproché avec une surveillance échographique hebdomadaire. L’accouchement a eu lieu par voie haute à 33SA5j soit 10 jours après la dernière TIU. Le nouveau-né a bénéficié de photothérapie et d’immunothérapie avec une bonne évolution.

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CAS 2:

Il s’agit d’une patiente âgée de 34ans, groupe ARh-, quatrième geste, troisième pare, deux enfants vivants (G4,P3,2EV).

Sans antécédents personnels médicaux ni chirurgicaux, ni antécédents familiaux. Pour ses antécédents gynéco-obstétricaux, ménarche à 13 ans, avec cycles réguliers, G4P3,2EV :

§ G1 : accouchement par voie basse sur mort fœtale in utéro dans un contexte malformatif (anencéphalie), anti-D reçu.

§ G2-G3 : accouchement par voie basse, à terme, poids de naissance : 3500g, âgé de 6 et 3 ans, de bon développement psychomoteur ; anti-D reçu après l’accouchement. § G4 : c’est la grossesse actuelle. La patiente a été suivie dans notre formation à partir

de 25SA où le bilan prénatal a objectivé une RAI positive.

Les examens biologiques objectivent un typage Rh1, un titrage à 1/64, et génotypage fœtal Rh1.

La patiente a bénéficié d’une surveillance échographique bimensuelle avec mesure de la vélocimétrie de l’artère cérébrale moyenne qui, à 30SA, avait objectivé un pic systolique à 66cm/sec correspondant à 1,62 MoM, sans autres signes associés, soit une anémie fœtale sur allo-immunisation materno-fœtale RH1.

La patiente a bénéficié d’une transfusion intra vasculaire de 60cc de sang, avec un contrôle du pic systolique de l’ACM qui était à

52,71cm/sec

Figure 5:

Tansfusion in utéro:

Au bloc opératoire, sous anesthésie générale Introduction écho-guidée de l’aiguille (20G)

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Figure 6: ponction de la veine ombilicale

Figure 7: confirmation de l’anémie fœtale par la réalisation d’une ponction première de sang fœtal.

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Figure 9: contrôle du pic systolique de l’ACM post-transfusionnel

Figure 8: transfusion sanguine de 60cc de sang ORh négatif, phénotypés, testés pour le VIH, les hépatites virales et le CMV. Ils sont de plus déleucocytés,

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A. L’ALLO-IMMUNISATION ERYTHROCYTAIRE FOETO-MATERNELLE

1. DÉFINITION

L’allo-immunisation fœto-maternelle érythrocytaire (AIFME) se définit par la production d’anticorps maternels dirigés contre les hématies fœtales. Elle est due à la synthèse d’allo-anticorps en réponse au passage transplacentaire d’hématies fœtales dans la circulation maternelle. Ces anticorps maternels traversent le placenta vers la circulation fœtale, la cible antigénique étant les antigènes de groupes sanguins. Les complexes immuns formés

entraînent une hémolyse érythrocytaire dont les conséquences vont dépendre du type d’antigène concerné, de l’importance de l’immunisation et de l’âge gestationnel.

En général, la quantité d’anticorps produite lors de l’immunisation primaire est insuffisante pour avoir des conséquences néfastes sur la grossesse en cours ; lors d’un nouveau contact avec l’antigène (grossesse ultérieure avec un fœtus incompatible), la réactivation de

l’immunisation peut conduire à la production massive d’anticorps qui vont traverser la barrière placentaire et entraîner une lyse importante des hématies fœtales.

Cette AIFME peut alors être responsable d’une anémie fœtale entraînant dans sa forme majeure une anasarque fœto-placentaire puis une mort in utero.

À la naissance, le nouveau-né est exposé au risque d’anémie et d’hyperbilirubinémie. Si cette hyperbilirubinémie est sévère (> 200 mg/l), un ictère nucléaire peut survenir par toxicité de la bilirubine libre sur les noyaux gris centraux. La prématurité d’indication médicale complique également souvent ces grossesses.

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2. PHYSIOPATHOLOGIE :

L’allo-immunisation fœtomaternelle anti-RhD se définit par la fixation sur le globule rouge fœtal d’allo-anticorps maternels transmis in utero dirigés contre les antigènes de groupe sanguin d’origine paternelle. Le développement d’une immunisation suppose [11] :

• un contact entre un antigène de groupe sanguin et l’organisme qui ne le possède pas

• une réaction de l’organisme avec production d’anti-corps spécifiques de l’antigène de groupe sanguin inconnu cible ;

• et la formation de complexes immuns à l’origine d’une immuno-hémolyse tissulaire.

a. Les allo-anticorps

Ils résultent soit d’une hétéro-immunisation (par ex. anti-A ou anti-B), soit d’une allo-immunisation par transfusion ou hémorragie fœto-maternelle (par exemple Rh D, anti-Rh c, Anti-Kell etc.). Ils doivent avoir plusieurs caractéristiques pour induire une AIFME [12] :

o Être des immunoglobulines G (IgG), les seules transmissibles par voie placentaire. o Avoir une concentration élevée ;

o Avoir une affinité suffisante pour l’antigène ;

o Etre aptes à activer, par leur région Fc, les récepteurs FcγR des macrophages.

b. Les antigènes concernés

L’AIFME RhD est la cause la plus fréquente et la plus grave des allo-immunisations symptomatiques : elle représente 70 % des cas dépistés à la naissance et 90 % de ceux nécessitant un traitement in utero. Les autres AIFME sont rares ; une anémie fœtale sévère peut s’observer dans les systèmes c et Kell, rarement dans le système E et

exceptionnellement avec les autres anticorps [13,14]. Les antigènes concernés sont réunis dans les Tableaux .

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Tableau 3

Antigènes concernés par l’allo-immunisation fœto-maternelle dans le système non ABO.

Tableau4

Antigènes concernés par l’allo-immunisation fœto-maternelle dans le système non ABO.

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c. Développement des anticorps

o Circonstances déclenchantes

Le développement d’anticorps dirigés contre les groupes sanguins chez une femme résulte de deux circonstances principales.

La transfusion et la grossesse sont les principales conditions qui peuvent induire le

développement d’anticorps et sont à rechercher à l’interrogatoire. Le développement d’anti-RH1 est possible, même en cas d’immunoprophylaxie à la grossesse précédente, sachant qu’il est souvent difficile rétrospectivement d’affirmer que le traitement a été optimal (délai après l’HFM et adaptation des doses). Toxicomanies ou greffes sont aussi des circonstances d’immunisation érythrocytaire mais restent exceptionnelles.

o Au cours ou décours d’une grossesse

-Les anticorps anti-érythrocytaires peuvent se développer au cours ou au décours d’une grossesse par activation du système immunitaire maternel, après une première étape de sensibilisation par des hématies fœtales porteuses de caractéristiques paternelles parvenues dans la circulation maternelle.

-Ce passage d’hématies correspond à des hémorragies materno-fœtales (HFM) qui sont spontanées et dans ce cas occultes en cours de grossesse, avec une fréquence de 45 % au troisième trimestre (tableau ). Au moment de l’accouchement, chez une femme sur deux l’HFM est de volume supérieur à 1 ml de sang fœtal [15] . Certaines données plus récentes donnent des incidences d’HFM minimes encore plus élevées au cours de la grossesse, sachant que le volume de sang pouvant induire une immunisation n’est pas précisément défini [16] .

Le risque de développer des anticorps dépend alors de l’importance de l’HFM et de l’immunogénicité de l’antigène, le plus immunogène des antigènes étant l’antigène RH1 [17] . À noter que l’hématopoïèse fœtale débute dès 3 semaines de gestation et que l’antigène RH1 a pu être identifié sur la surface des globules rouges dès 38 jours post-conceptionnels [18] . La réponse initiale à un antigène étranger est relativement lente (plusieurs semaines). Une nouvelle exposition au même antigène va provoquer une réponse immunitaire rapide en quelques jours.

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Tableau 5: Circonstances pouvant induire des hémorragies fœtomaternelles au cours de la grossesse.

AU PREMIER TRIMESTRE AUX DEUXIÈME ET TROISIÈME TRIMESTRES risque modéré de passage d’hématies fœtales

- Toute fausse couche spontanée ou menace de fausse couche spontanée du premier trimestre - Toute interruption de grossesse (IVG ou IMG), quel

que soit le terme et la méthode utilisée - Grossesse môlaire

- Grossesse extra-utérine (GEU) - Métrorragies

- Choriocentèse (biopsie de villosités choriales), - amniocentèse

- Réduction embryonnaire - Traumatisme abdominal - Cerclage cervical

Risque important de passage d’hématies fœtales - Interruption médicale de grossesse

- Fausse couche spontanée tardive - Mort fœtale in utero (MFIU)

Version par manœuvres externes (VME)

- Traumatisme abdominal ou pelvien (quel que soit le terme de la grossesse)

- Intervention chirurgicale abdominale ou pelvienne (quel que soit le terme de la grossesse)

- Prélèvement ovulaire : amniocentèse, cordocentèse, placentocentèse

- Accouchement, quelle que soit la voie

Risque modéré de passage d’hématies fœtales - Métrorragies

- Cerclage du col utérin

- Menace d’accouchement prématuré nécessitant un traitement.

o Devenir des anticorps déjà formés

Une fois formés, les anticorps anti-érythrocytaires restent présents dans l’organisme maternel ad vitam aeternam . Au cours de toute nouvelle grossesse, les anticorps de type IgG traversent le placenta (après capture par les récepteurs Fc du syncitiotrophoblaste et transcytose) et vont se fixer sur les globules rouges fœtaux incompatibles porteurs de l’antigène correspondant, hérité du père.

Même si cela ne correspond pas à la physiopathologie classique de la maladie rhésus, une immunisation peut se développer chez une authentique primigeste, ce qui renforce

l’importance du respect du calendrier de recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) dans le diagnostic des AIFME.

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Conséquences des anticorps anti-érythrocytaires maternels

Après la traversée du placenta, les anticorps se fixent sur les globules rouges fœtaux porteurs de l’antigène cible qu’ils recouvrent . La présence de l’anticorps fixé sur les hématies fœtales dès le terme de 6 semaines pour les anti-RH1 atteste de la précocité possible du transfert. Le taux fœtal d’IgG va s’accroître progressivement à partir du

quatrième mois (10 % du taux maternel) pour atteindre voire dépasser ce taux maternel à Les complexes immuns formés se lient aux récepteurs FcϒRn des macrophages fœtaux dans la rate, entraînant leur activation. Une destruction des hématies s’ensuit par phagocytose ou lyse de contact [12].

L’importance de l’hémolyse croît avec la densité en complexes immuns, mais dépend aussi de la diversité de la région Fc des anticorps (définissant des sous-classes d’IgG) et de la réceptivité des macrophages fœtaux.

Une hémolyse modérée se manifeste exclusivement en période néonatale par une hyper-bilirubinémie (bilirubine produit de dégradation de l’hème). Le processus a débuté avant la naissance, mais la bilirubine formée est éliminée par la mère via le placenta et l’anémie est compensée par une réticulocytose importante.

Une hémolyse sévère aboutit à une production accrue de globules rouges par le foie et la rate pour compenser la destruction des globules rouges par conflit antigène-anticorps. Cette production accrue inclut des perturbations de la circulation portale avec un œdème

placentaire à l’origine de perturbations de la perfusion placentaire et du développement d’une ascite. Une hépatomégalie, un aspect de placenta épaissi, un hydramnios, peuvent être constatés. Enfin, si l’atteinte hépatique progresse, la réduction de production d’albumine va aboutir à une anasarque avec épanchements multiples [17] .

L’immunohémolyse se complète parfois d’une inhibition de l’érythropoïèse,

particulièrement lors de l’IFM KEL1 : la réticulocytose et l’érythroblastose sanguine étant peu marquées au regard d’une anémie parfois extrême, l’hyperbilirubinémie est

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Figure 10 : Physiopathologie du developpement de l’allo-immunisation

Figure 11 : Conséquences de l’hémolyse fœtale : Anasarque fœto-placentaire et Ictère nucléaire du nouveau-né

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3. DEPISTAGE

La fréquence des IFME a nettement diminué et plus encore les manifestations cliniques chez l’enfant ont évolué. Aujourd’hui, les IFME hors ABO sont et devraient toujours être dépistées pendant la grossesse pour si besoin être traitées in utero.

§ L’anamnèse

Dans un premier temps, c’est la connaissance des antécédents obstétricaux de la patiente qui peut apporter les premiers éléments de réponse. Après une première grossesse

compliquée d’anasarque ou de mort fœtale, le risque que le prochain enfant RH1 meurt est de 90% en l’absence de traitement. De même, lorsque l’immunisation est constatée pendant une première grossesse, le risque d’hydrops est de 8 à 10% [21].

§ Détermination du groupe sanguin ABO-RH1 maternel

La détermination des groupes sanguins et des phénotypes rhésus chez toute femme enceinte primipare ou multipare dès la première consultation, avec établissement d’une carte de groupe sanguin définitif est primordiale.

§ Dépistage et identification des anticorps anti-érythrocytaire = la recherche d’anticorps irréguliers (RAI)

La recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) par test indirect à l’anti-globuline (TIA) est importante et systématique pour la surveillance de la grossesse dans le cadre de la prévention de l’allo-immunisation anti-RH1 et de la gestion des incompatibilités fœto- maternelles. Elle vise à dépister et à identifier chez la mère, par réaction d’agglutination, les allo-anticorps (AC) dirigés contre les antigènes érythrocytaires autres que A ou B du système ABO. Les allo-Ac maternels identifiés sont irréguliers dirigés contre des antigènes RH1 absents chez la mère mais présents chez le fœtus (d’origine paternelle). Ces allo-Ac sont capables d’induire in vivo une maladie hémolytique chez le fœtus et/ou le nouveau-né [22].

Il convient de respecter rigoureusement le calendrier de prescription des recherches

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de la femme et de la notion de transfusions, d’interventions chirurgicales antérieures. Il faut ajouter à ce schéma, pour les femmes Rhésus négatif, la pratique de la RAI à

l’accouchement.

Figure 12 :Calendrier des recherches d’agglutinines irrégulières obligatoires au cours de la grossesse

Toute RAI positive impose l’identification de l’anticorps sans retard aussi bien chez la femme RH1 que RH : -1 et ce quel que soit le terme de la grossesse. La spécificité de l’anticorps indique alors s’il y a un risque fœtal connu pour cet anticorps ou si cet anticorps n’a qu’un impact transfusionnel maternel.

Tout anti-RH1 identifié chez une femme enceinte doit être quantifié (titrage et dosage pondéral) car c’est le seul moyen de différencier avec certitude un anti-RH1 résiduel d’une injection d’IgRh d’un anti-RH1 d’immunisation [14]. Il faut également réaliser un génotypage RHD fœtal sur sang maternel.

4. SURVEILLANCE

La surveillance spécialisée des IFME permet de dépister et traiter une anémie fœtale avant le stade d’anasarque. À partir de 20 SA (18 SA pour les équipes les plus entraînées), toute anémie fœtale peut bénéficier d’un traitement in utero (transfusion fœtale) par

(33)

a. TITRAGE ET DOSAGE PONDÉRAL DES ANTI-RH1 Le titrage

§ La surveillance de l’évolution du taux des Ac anti-RH1 est basée obligatoirement sur Le titrage de ces Ac.

§ Le titre correspond alors à la plus forte dilution de sérum capable d’entraîner une agglutination.

§ Le titre d’un anticorps dépend de la concentration de l’anticorps et de son affinité physiologique pour l’antigène.

§ Cet examen qui doit être pratiqué dès la 12ème semaine d’aménorrhée, est peu reproductible d’un laboratoire à l’autre, c’est pourquoi l’évolution du titre doit être estimée dans desconditions très rigoureuses, par rapport à un standard anti-Rh de titre et de concentration connus, en parallèle avec l’échantillon de sang maternel précédent. § En fonction des antécédents obstétricaux de la patiente, la dilution « seuil » varie entre

1/16e_{et 1/32}e_.

Le dosage pondéral

§ Le dosage pondéral, applicable aux seuls anti-RH1, permet de déterminer la concentration en μg/mL ou encore en UI/mL de l’IgG anti- RH1 (1μg=5 U.I).

§ Il est à réaliser dès la douzième semaine d’aménorrhée afin de permettre une approche de la concentration réelle en IgG anti-RH1 dans le sérum maternel.

§ Cette technique d’agglutination est automatisée, donc reproductible. Le seuil dangereux est de 0,7 μg/ml.

§ La fréquence des recherches est fonction du taux initial et à intervalle maximal de 1 à 4 semaines.

L’association de ces deux tests permet, à la condition qu’ils soient effectués par le même laboratoire, une meilleure appréciation du risque d’hémolyse in utero, car l’activité fonctionnelle d’un anti-RH1 dépend de sa concentration et de son affinité. Elle permet également de limiter les gestes invasifs.

Pourtant, ni le dosage, ni le titrage ne sont corrélés de manière stricte avec l’existence d’une anémie. Néanmoins, à partir de données cumulées de suivi d’immunisation au CNRHP des

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valeurs seuils à risque accru d’anémie fœtale suivant l’âge gestationnel ont été établies [19, 23] :

§ Pour les IFME de spécificité anti-RH1,en deçà d’un taux de 250 unités CHP/ml (1µg/ml) d’anti-RH1, le risque d’anémie fœtale est pratiquement nul ;

§ Pour les anti-KEL1, le dosage pondéral n’est pas disponible mais un titrage au 1/16 doit imposer une surveillance mensuelle en titrage et au 1/256 implique en urgence une surveillance des PSV-ACM à rythme hebdomadaire ;

§ pour les anti-RH4, un dosage pondéral atteignant 1000 unités CHP/ml doit faire craindre une maladie hémolytique du nouveau-né (MHNN) clinique grave en fin de grossesse et période néonatale[24].

Cette quantification de la gravité de l’immunisation d’une femme par le dosage de

l’anticorps circulant doit être répétée au cours d’une grossesse, car en situation d’IFME le taux d’anticorps peut augmenter de façon importante et non prévisible.

b. L’ANÉMIE FŒTALE :

Une IFME peut se manifester dès la vie fœtale par une anémie parfois sévère et doit toujours être évoquée sur une anasarque [25].

Elle se constitue progressivement selon une cinétique très variable d’un couple mère-enfant à un autre pour un même type d’anticorps, et ne se manifeste que pour certains anticorps de spécificité à risque d’impact fœtal.

Le mécanisme de l’anémie fœtale dans les IFME est une immuno-hémolyse, sauf dans les immunisations KEL1 pour lesquelles une inhibition de l’érythropoïèse est sans doute prédominante [25-26] .

Ce sont essentiellement les anti-RH1, les anti-KEL1, et les anti-RH4 et -RH3, qui peuvent induire des anémies fœtales. Dans les IFME RH1, les manifestations anémiques peuvent être observées dès le second trimestre de grossesse. Les manifestations anténatales sont plus rares dans les immunisations RH4 et RH3, et dans ces cas rarement avant le troisième trimestre. Pour ce qui est des antigènes de groupe ABO, ils sont de développement

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ontogénique retardé pendant la grossesse, expliquant une expression de l’IFME exclusivement néonatale.

Physiologiquement, pendant la vie fœtale, le taux moyen d’hémoglobine croît de 9 g/dl (à 20 semaines d’aménorrhée) à 16 g/dl à terme [27] . Pour une valeur d’hémoglobine proche de 7 g/dl au deuxième trimestre et de 9 g/dl au cours du troisième trimestre, l’accroissement du débit cardiaque fœtal en réponse de l’organisme peut être objectivé par des signes indirects. Lorsque l’anémie dépasse les capacités de réaction du fœtus et devient mal

tolérée, apparaissent des épanchements liquidiens (pleuraux, péricardiques ou péritonéaux) constituant à un stade ultime ,un tableau d’anasarque. Ces épanchements, même au stade d’anasarque, peuvent régresser dans un premier temps mais devenir, en l’absence de correction de l’anémie, irréversibles par lésion tissulaire hypoxique.

o Diagnostic d’anémie fœtale

§ Vélocité Doppler de l’artère cérébrale moyenne

Le diagnostic de l’anémie fœtale repose aujourd’hui en premier lieu sur la mesure du pic systolique de vélocité de l’artère cérébrale moyenne (PSV-ACM). Toute situation à risque d’anémie fœtale doit conduire à un suivi répété de cette mesure.

En 2000, une grande étude multicentrique a rapporté que cette mesure, sous réserve de conditions techniques respectées avait une sensibilité de 100 % pour la détection des anémies modérées et sévères, faisant de ce test non invasif l’examen de référence dans la population des IFME et a permis d’établir une courbe des valeurs normales du PSV-ACM en fonction de l’âge gestationnel [8] .

L’augmentation de la vitesse du PSV-ACM par rapport à la norme pour l’âge en SA, liée principalement à la diminution de la viscosité sanguine, est très bien corrélée à la chute du taux d’hémoglobine fœtale. Une valeur de PSV-ACM dépassant 1,5 multiple de la médiane fait évoquer une anémie fœtale à 8 g/dl ou moins [8,28,29].

Cette mesure est facile sous réserve de conditions de mesure strictes : coupe transversale du pôle céphalique, repérage du polygone de Willis à l’aide du Doppler couleur, tir Doppler sur

(36)

l’artère cérébrale moyenne au niveau du tiers proximal (proche de l’origine) avec un angle < 20° par rapport au vaisseau (figure 13) [30-31].

Le correcteur d’angle peut être utilisé en cas de difficulté. La vitesse est plus faible à la partie distale du vaisseau. La mesure peut être réalisée au niveau de l’ACM proximale (antérieure, sous la sonde) ou distale avec la même performance. Elle doit être réalisée en l’absence de mouvements actifs du fœtus et en évitant toute pression sur la tête du fœtus. Toute augmentation de fréquence du rythme cardiaque fœtal secondaire au mouvement augmente la vitesse, surtout au troisième trimestre. Il faut répéter la mesure trois fois et obtenir à chaque fois le même spectre [31].

Figure 13 : Mesure du pic systolique au niveau de l’artère cérébrale moyenne.

La mesure du PSV est variable en fonction de l’âge gestationnel et est exprimée en MoM (multiple de la médiane). La valeur en MoM est obtenue en divisant la valeur de la mesure du PSV par la médiane pour l’âge gestationnel. La médiane est connue à partir de 18 SA(figure ). La mesure en MoM peut aussi être obtenue sur le site « perinatalogy.com », rubrique « calculator ».

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Figure 14 Courbe des médianes de la vélocité au pic systolique de l’artère cérébrale

moyenne.

Sous réserve de conditions techniques optimales, la mesure du PSV-ACM permet ainsi de limiter le recours aux gestes invasifs (ponction de sang fœtal en particulier) et de retarder le moment de la première transfusion in utero (TIU) lorsqu’elle est nécessaire.

Ainsi, dans l’expérience du CNRHP, à partir de 500 mesures réalisées à la maternité de l’Hôpital Saint-Antoine dans le cadre du suivi de 46 femmes enceintes avec IFME, la mesure de la PSV-ACM permet le diagnostic précis et précoce d’une anémie en l’absence de tout signe échographique d’épanchement. Plus précisément est retrouvée une corrélation hautement significative entre le taux d’hémoglobine fœtale et la valeur du PSV-ACM (R 2 = 0,6545 ; p < 0,0001), mais avec une valeur prédictive négative de 97,8 % [29].

§ Échographie morphologique

Le retentissement fœtal d’une immunisation ne peut être apprécié ou suivi de façon optimale par l’échographie standard qui ne permet pas (à la différence du PSV-ACM) d’anticiper la constitution d’une anémie. De plus, les signes échographiques décrits comme les plus précoces (augmentation de la quantité de liquide amniotique, hépatosplénomégalie)

(38)

sont de spécificité et sensibilité variables suivant les équipes. Le diagnostic d’IFME est trop tardif s’il est exclusivement basé sur les signes échographiques à type d’épanchement liquidien péricardique ou péritonéal, voire d’anasarque [28,29] .

Les échographies obstétricales systématiques du deuxième ou du troisième trimestre restent pourtant une circonstance assez fréquente de découverte d’une anémie fœtale sur une anasarque.

Figure 15 : Anasarque (clichés du Dr Evelyne Cynober). A. Avec ascite. B. Œdème préfrontal sous-cutané.

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Figure 16 : Anasarque fœtale A : ascite péri-hépatique, B : ascite comprimant les intestins, C : épanchement autour de la veine ombilicale, épanchement autour du foie et de l’estomac .

Une anasarque fœtale fait évoquer une multitude de diagnostics. Elle impose une démarche rigoureuse ainsi, la mesure du PSV-ACM doit être systématique devant une anasarque car elle permet de confirmer (et plus rarement d’infirmer) le lien entre l’anasarque et un mécanisme anémique. En cas d’élévation du PSV-ACM, le bilan diagnostique s’oriente de manière privilégiée vers les causes d’anémie fœtale : IFME (RAI maternelles), infections virales (sérologies parvovirus B19 et cytomégalovirus [CMV]). La ponction de sang fœtal confirme le diagnostic d’anémie et doit être organisée pour permettre une transfusion fœtale dans le même temps pour corriger, si besoin, l’anémie sans retard.

Une anasarque reste non exceptionnelle dans le contexte d’une IFME : RAI faussement négative en début de grossesse, du fait d’une méthode de détection insuffisamment sensible, mauvaise interprétation de RAI (confusion des anti-RH1 d’immunisation avec des anti-RH1 résiduels de prophylaxie, cf. supra), suivi trop espacé ou encore inadapté d’une IFME diagnostiquée (pas de mesure de vélocité de l’artère cérébrale moyenne ou suivi trop espacé).

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§ Rythme cardiaque fœtal

Les « classiques » anomalies du rythme cardiaque fœtal à type de rythme sinusoïdal sont très tardives, pathognomoniques d’une anémie évoluée dont la sévérité impose une correction sans délai, c’est-à-dire le plus souvent une extraction de l’enfant en urgence. L’enregistrement du rythme cardiaque fœtal ne fait pas partie des examens de dépistage de l’anémie fœtale dans les IFME, pas plus que la diminution franche, voire la disparition, des mouvements actifs fœtaux. Ils sont en revanche des éléments objectivant la gravité d’une IFME et imposant une prise en charge urgente [28,32] .

§ Indice de Liley

La détermination de la bilirubinamnie (témoin indirect de l’intensité de l’hémolyse) par index optique du liquide amniotique à 450 nm avait été proposée pour prédire un risque d’anémie fœtale (par comparaison entre les valeurs de bilirubinamnie obtenues et les normes connues pour l’âge gestationnel) [33] . Il s’agit d’une méthode invasive imposant une ponction de liquide amniotique, et donnant des informations très imprécises et toujours indirectes sur la profondeur de l’anémie. De plus, l’indice de Liley est pris en défaut dans les immunisations anti-KEL où l’anémie est plutôt liée au blocage de l’hématopoïèse qu’à l’hémolyse. Il est cité ici à titre historique, car en pratique actuelle de prise en charge des IFME son usage a disparu du fait du développement des mesures du PSV-ACM.

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Figure 17 : Schéma de prise en charge d’une patiente ayant une allo-immunisation anti-D

B. LA TRANSFUSION IN UTERO (TIU) :

Les premières transfusions fœtales ont été réalisées par voie intra-péritonéale fœtale avant l’avènement de l’échographie (sous repérage radiologique du fœtus avec injection de produit de contraste) et étaient très aléatoires. Puis, les premières transfusions fœtales intravasculaires furent réalisées sous fœtoscopie à la fin des années 1970, et sous

échographie dans les années 1980. Cette simplification de l’abord sanguin fœtal a permis de révolutionner le pronostic des fœtus anémiques, plus particulièrement celui des IFME [3,4,5,6,7] .

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1. INDICATION

La correction de l’anémie fœtale par une transfusion permet la poursuite de la grossesse jusqu’à un âge gestationnel le plus tardif possible afin de réduire les risques de mort in utero et ceux liés à la prématurité. Une transfusion est indiquée pour une mesure du PSV > 1,5 MoM (ou > 1,55 MoM en fonction des équipes) ou en présence d’une anasarque [8,28,34].

2. MODALITÉS DE TRANSFUSION IN UTÉRO

a. L’étape pré-transfusionnelle :

l’éventualité d’une anémie fœtale et du recours à une transfusion in utero doit toujours être prévue à l’avance. Une consultation initiale dans un centre spécialisé, doit être organisée afin que la patiente soit déjà connue de l’équipe (et vice- versa) en cas d’anémie. La visite permet de s’assurer que l’ensemble des examens éventuellement nécessaires en cas de transfusion est bien réuni (carte de groupe, phénotype sanguin maternel étendu, RAI, sérologies virales maternelles, consultation d’anesthésie...). Après cette prise de contact, le suivi peut parfaitement être réalisé à distance par un échographiste habitué à ce type d’examen échographique.

La surveillance du PSV-ACM doit se faire idéalement en première partie de semaine, ce qui laisse tout le temps d’organiser une TIU en période ouvrable si nécessaire. En effet, le week-end est la période la plus difficile pour se fournir en produits sanguins. La préparation du culot globulaire demande également du temps (sélection, concentration, irradiation de la poche sanguine...). Enfin, la réalisation d’une transfusion in utero nécessite idéalement la disponibilité d’une équipe complète et entraînée à ce type d’intervention (médecin

préleveur pour la ponction de sang fœtal, médecin hémobiologiste réalisant la transfusion, anesthésiste sur place, infirmière formée au geste...). Toutes ces compétences sont difficiles à réunir dans un contexte d’urgence et leur absence risque d’exposer à une prise en charge dégradée.

On peut discuter la mise en place d’une tocolyse le temps du geste. La corticothérapie prénatale est réalisée préalablement lorsque l’âge gestationnel le justifie et si le risque d’extraction paraît élevé.

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Les étapes préalables au geste technique font appel à la collaboration avec les équipes d’hémobiologie et de distribution des produits sanguins. Le sang devra être soigneusement sélectionné afin d’assurer la compatibilité avec le sang maternel et le sang fœtal.

b. LE SANG

Le sang devra être soigneusement sélectionné afin d’assurer la compatibilité avec le sang maternel et le sang fœtal. Il sera donc nécessairement O Rh–1 et compatible avec le

phénotype sanguin maternel (Kell, Jka, etc.). Cette stricte compatibilité est particulièrement indispensable dans les cas où des transfusions fœtales itératives sont envisagées afin

d’éviter l’apparition de nouvelles immunisations maternelles, qui rendraient extrêmement compliquée la sélection d’un sang compatible pour les transfusions ultérieures. Le sang est naturellement testé pour le VIH, les hépatites virales et le CMV. Il est de plus déleucocyté, déplasmatisé et irradié. Enfin, le culot est concentré pour obtenir une hématocrite

supérieure à 70 % afin de limiter le volume à transfuser [35,36].

c. VOLUME DE SANG A TRANSFUSER

§ Le volume transfusionnel est calculé par la méthode décrite par Rodeck en 1984 [4], en utilisant le volume fœto-placentaire estimé (V), l'hématocrite fœtal dans l'échantillon pré-transfusionnel (Ht1), l'hématocrite du donneur (Ht2) et le hématocrite fœtal espérée après transfusion (Ht3):

Volume transfusionnel = V(Ht3- Ht1) ⁄ Ht2

Exemples de calculs utilisés pour calculer le volume foeto-placentaire (V) sont: ● 0,1 mL volume / g de poids fœtal estimé [37],

ou ● 0,15 mL volume / g de poids fœtal estimé [38], ou ● 1,046 + (poids fœtal en grammes) x 0,14 [39].

§ Afin de simplifier ces formules, Giannina et al. [37] a introduit une équation simplifiée et l'a comparée aux méthodes décrites précédemment [39,40]:

Volume transfusionnel =

0,02 × augmentation cible de Ht fœtal pour 10% × estimation du poids fœtale en g En supposant que l'hématocrite du sang du donneur est d'environ 75%. Cette équation s'est avérée aussi exacte que la formule introduite par Rodeck et est donc très utile comme

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méthode de calcul simplifiée pour le volume de transfusion [4,37]. L'hématocrite cible devrait être d'environ 45% [25,39,40,41,42].

§ De plus, les tests d'hémoglobine fœtale avant l'TIU sont aujourd'hui souvent utilisés pour calculer avec précision le volume à transfuser. Le taux d’hémoglobine fœtale est contrôlé en extemporané de manière répétée au cours de la TIU à l’aide d’un Hemocue® afin de guider le geste, et le taux d’hémoglobine final est fixé en fonction du taux d’hémoglobine en début d’acte (l’objectif étant relativement plus bas que le taux initial est bas) et de la tolérance fœtale.

d. TECHNIQUE

§ La TIU est réalisée dans des conditions strictes d’asepsie chirurgicale, sous anesthésie locale, par une équipe entraînée. Lorsque l’âge gestationnel permet d’envisager une extraction fœtale, la réalisation du geste au bloc opératoire dans un environnement pédiatrique expérimenté permet ainsi le recours immédiat à une césarienne en cas de complication per- opératoire du geste transfusionnel.

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• Transfusion intravasculaire

§ La transfusion intraveineuse directe est la technique la plus fréquemment réalisée pour le traitement de l’anémie fœtale. Le geste échoguidé s’effectue à l’aide d’une aiguille 20 G le plus souvent. La ponction est préférentiellement située au pied du cordon dans la veine ombilicale.

§ Certaines équipes ponctionnent plutôt la veine ombilicale dans sa portion intrahépatique. Ce site s’accompagnerait d’une réduction de la fréquence des bradycardies secondaires à la ponction d’une artère ombilicale. De plus, en cas de saignement du vaisseau ponctionné, le sangserait réabsorbé par le péritoine [44] . § Le premier temps consiste en une ponction de sang fœtal (1 ml) et l’obtention du taux

d’hémoglobine fœtale par un analyseur extemporané type Hemocue®. L’anémie ayant été confirmée, le geste de transfusion peut démarrer immédiatement après curarisation du fœtus.

§ Sur le premier prélèvement sont réalisés a postériori une numération formule sanguine avec détermination des réticulocytes, ainsi qu’une détermination de groupe sanguin avec phénotype Rh-Kell et test direct à l’antiglobuline sur le prélèvement de sang fœtal avant le premier acte transfusionnel.

§ La vérification du placement correct de l'aiguille se fait en injectant une petite quantité de solution saline, suivie d'une dose ajustée de poids fœtal de myorelaxant. L'aiguille est connectée à un sac contenant le sang de donneur. Le sang est guidé à travers un appareil de chauffage, qui réchauffe le sang à la température corporelle.

§ Après transfusion de la quantité de sang estimée, l'aiguille est rincée avec une solution saline et laissée en place pendant 1 à 2 minutes pour permettre le mélange du sang dans l’unité fœto-placentaire. Ensuite, un échantillon de 1 ml est prélevé pour une évaluation immédiate, et si l'hématocrite souhaité n'est pas encore atteint, plus de sang est donné. À la fin de la procédure, un échantillon final est prélevé à nouveau après 1 à 2 minutes de mélange [45].

§ Le sang est transfusé à un débit de 5 à 10 ml par minute. Pendant la procédure, le flux sanguin est continuellement visualisé sur l'écran de l’échographe pour confirmer la position de l'aiguille. Périodiquement, la fréquence cardiaque fœtale est vérifiée pour les arythmies, en particulier la bradycardie. Si une bradycardie se produit, il faut attendre

(46)

jusqu'à ce que la fréquence cardiaque se soit normalisée pour continuer la transfusion [45].

§ Le volume de chaque échange ne doit pas dépasser 5 ml/kg, et se fait en va-et-vient grâce à un robinet à quatre voies.

§ L’objectif est une hématocrite entre 40 et 50 % ou un taux d’hémoglobine à 14-16 g/dl. § Certaines équipes proposent une transfusion en deux temps en cas d’anasarque et/ou

d’anémie sévère (hématocrite < 15 %) avec un premier geste permettant de remonter l’hématocrite à 25 % suivi d’un second geste 24 à 48 h plus tard pour atteindre un hématocrite de 50 %(22).

§ Dans les situations d’anasarque, l’exsanguino- transfusion pourrait être une alternative intéressante pour limiter la surcharge volémique avec une hématocrite plus stable, et augmenter ainsi l’intervalle entre les procédures [46].

§ Cependant, les complications liées à la procédure associé à l’exsanguino-transfusion peuvent être plus élevés, en raison d'une durée plus longue et des mouvements d'aiguille [47]. De plus, on pense que l'excès de volume après une simple TIU quitte le compartiment intravasculaire, ce qui diminue le risque de surcharge volumique et les fœtus semblent assez bien tolérer une seule IUT [48,49]. Dans une étude de cohorte récente (relativement petite) dans laquelle la TIU et l'exsanguino-transfusion ont été comparés [50], aucune différence dans les avantages ou les complications n'a été trouvée. Cependant, les données sur la durée des procédures n'étaient pas disponibles. § De nos jours, la plupart des centres de thérapie fœtale optent pour des transfusions

simples plutôt que des transfusions d'échange.

• Transfusion intrapéritonéale

§ La transfusion intrapéritonéale, introduite par Liley en 1967 a été la première technique proposée pour la prise en charge de l’anémie fœtale. Ce geste est réalisé sous écho-guidage.

§ Du sang (quelques ml) est injecté dans la cavité abdominale, le geste est d’autant plus facile qu’il existe une ascite. L’efficacité de cette transfusion repose sur la réabsorption par le péritoine du volume sanguin transfusé, redistribué ensuite dans la circulation fœtale.

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§ Son efficacité est retardée par rapport à celle d’une transfusion vasculaire.

§ L’avantage de ce geste est sa facilité de réalisation, permettant des transfusions précoces à un âge gestationnel où le cordon n’est pas accessible.

§ Il comporte néanmoins de nombreux inconvénients. Il ne permet pas d’évaluation directe de l’hémoglobine fœtale initiale ni de transfusion de gros volumes sanguins. De plus, son efficacité est diminuée en cas d’ascite.

§ Actuellement, sa seule indication est l’anémie fœtale sévère à un âge gestationnel précoce dans l’attente de la possibilité de réalisation d’une transfusion intravasculaire. Certaines équipes réalisent systématiquement une transfusion intrapéritonéale en complément de la transfusion intravasculaire pour augmenter l’intervalle entre deux transfusions [30].

3. INTERVALLE ENTRE DEUX TRANSFUSIONS

En fonction de l’âge gestationnel de la première transfusion, il est parfois nécessaire de répéter les transfusions pendant la grossesse, en utilisant parfois successivement les différentes techniques, jusqu’à un âge gestationnel suffisant pour permettre une prise en charge néonatale.

La seconde transfusion est réalisée par certaines équipes systématiquement 14 jours plus tard, ou est décidée en fonction d’un calcul théorique de consommation et adaptée selon la surveillance échographique et la mesure du PSV-ACM. Dans notre cas, elle a été guidée par la mesure du PSV-ACM.

La baisse moyenne de l'hématocrite est d'environ 1% par jour. Cette chute de cellules donneuses est principalement due à la croissance du fœtus avec l'augmentation du volume fœto-placentaire et seulement en partie à cause de la destruction réelle des globules rouges.

Ce taux de chute est tout à fait imprévisible entre la première et la deuxième transfusion, car à ce stade, le pourcentage d'érythrocytes fœtaux dans la circulation fœtale et la suppression de l'érythropoïèse sont variables.

Après la deuxième transfusion, la baisse moyenne de l'hématocrite est généralement meilleure à prévoir, car à ce stade, presque tous les érythrocytes fœtaux sont remplacés par

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des érythrocytes donneurs et l'érythropoïèse est presque complètement supprimée. Après la deuxième transfusion, l'intervalle peut être en toute sécurité de 4 voire 5 semaines si l'hématocrite après transfusion est d'au moins 45%.

En général, les transfusions sont effectuées jusqu'à l'âge gestationnel de 35 semaines [51]. Cela signifie qu'une grossesse au cours de laquelle des transfusions sont effectuées peut être poursuivie jusqu'à environ 37 semaines, réduisant ainsi les risques de problèmes

respiratoires et d'autres problèmes de prématurité.

Plusieurs groupes ont publié leur expérience montrant que les transfusions intravasculaires répétées tout au long de la grossesse sont associées à des taux de survie allant de 76% à 96% [52,53,54,55].

4. COMPLICATIONS

Les complications fœtales pendant ou après une procédure invasive peuvent résulter de la procédure ou de l'état pathologique sous-jacent nécessitant un traitement. Cela signifie que toutes les complications ne sont pas dues à la procédure, mais certaines sont une

conséquence de la condition fœtale compromise.

La bradycardie fœtale transitoire pendant la transfusion est la complication la plus courante, survenant dans 8% des procédures [55].

La détresse fœtale pendant ou après la transfusion est la complication la plus redoutée et peut entraîner la mort fœtale ou l'accouchement d'urgence avec le risque d'asphyxie néonatale et de décès.

Une détresse fœtale peut survenir après des accidents du cordon (rupture, spasme), une hémorragie du site de ponction, une surcharge volumique, une chorioamnionite, une rupture prématurée des membranes ou un travail prématuré.

Une grande étude a été réalisée regroupant deux cohortes sur les complications liées à la procédure après 1678 TIU (741 à 2000 et 937 à partir de 2001) [29].

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§ Ellle retrouve un taux de complications liées à la procédure de 1,2% par procédure dans la nouvelle cohorte (3,3% par fœtus), contre 3,4% par procédure (9,8% par fœtus) avant 2001 (P = 0,003 et 0,001, respectivement). Dans les mains expérimentées, 1,8% des fœtus sont décédés des suites directes de la procédure, ce qui indique un taux de décès fœtal lié à la procédure de 0,6% par procédure.

§ S'abstenir de la paralysie fœtale, l'aiguilletage artériel et boucle libre se sont révélés être des facteurs de risque importants pour les résultats indésirables [35]. En outre, les opérateurs devraient effectuer au moins 10 IUT par an pour conserver leur compétence [56].

§ Les IUT effectuées au début du deuxième trimestre, avant 20 à 22 semaines de gestation, comportent des risques considérablement plus élevés de complications (liées à la

procédure) et de perte fœtale par rapport aux IUT ultérieures, en raison des difficultés techniques liées aux procédures précoces et à la gravité de la maladie. Les taux de survie signalés pour les séries IUT commencées avant 20 à 22 semaines se situent autour de 76 à 88% [57 à 60]. Lindenburg et al. ont trouvé un risque quadruplé de décès périnatal après des IUT <20 semaines de gestation, par rapport aux IUT plus tard dans la gestation [60].

§ Pour améliorer l'issue périnatale dans ce groupe spécifique atteint d'anémie fœtale au début du deuxième trimestre, plusieurs stratégies alternatives ont été proposées. La voie de transfusion intrahépatique est probablement la voie privilégiée, car le tissu

environnant facilite le maintien de l'aiguille en place, malgré la petite taille des vaisseaux en début de grossesse (<3 à 5 mm avant 20 semaines de gestation) [38,61 ].

§ Certains auteurs proposent plutôt des transfusions intrapéritonéales [62] ou des options de traitement non invasif pour retarder les transfusions intravasculaires précoces [60].

5. SURVIE

De nombreux centres de thérapie fœtale ont rendu compte de leurs résultats de TIU ces dernières années. Le tableau contient un résumé de la survie après TIU intravasculaire à partir d'une sélection d'études publiées au cours des 10 dernières années.

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Les taux de naissances vivantes déclarés après TIU varient de 88,9 à 100% [35,41,63,64,65,66].

Tableau 6 : Survie globale après transfusion intra-utérine.

N: nombre de transfusions; GA: âge gestationnel; IUT: transfusion intra-utérine; survie globale: taux de natalité vivante; IUST: transfusion utérine unique; IUET: Exsanguino-transfusion

intra-utérine; PCI: insertion du cordon placentaire.

Plusieurs groupes ont également étudié les résultats à long terme des enfants traités par transfusion intra-utérine avec un suivi allant de 6 mois à 6 ans [67,68]. Les résultats de neuro-développement de ces enfants sont normaux, même pour les enfants qui se sont initialement présentés avec un hydrops foetalis. Des déficits auditifs chez le nouveau-né ont été rapportés en association avec des taux élevés de bilirubine sérique [69,70]. Cependant, une étude de Janssens et al. [67] n'ont montré aucun problème auditif permanent chez les enfants traités par transfusion intra-utérine.

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L’anémie fœtale est une complication rare de la grossesse dont l’étiologie principale est l’allo-immunisation fœto-maternelle.

Non traitée, l’anémie fœtale peut entrainer une hépato-splénomégalie, une cardiomégalie, voire dans les cas extrêmes, une décompensation cardiaque avec éventuellement une anasarque fœtale voire même un décès in utero.

Le diagnostic échographique par mesure de la vitesse systolique maximale au niveau de l’artère cérébrale moyenne a révolutionné les méthodes de surveillance utilisées jusqu’à récemment. Toute situation à risque d’anémie fœtale doit conduire à un suivi répété de cette mesure. Elle a pour buts, d’une part, de détecter précocement l’apparition d’une anémie fœtale, afin d’intervenir avant la constitution d’une anasarque et, d’autre part, d’éviter des gestes invasifs dans les situations qui ne présentent pas de risque immédiat pour le fœtus.

La prise en charge des formes sévères et précoces repose sur les transfusions in utero. qui a complètement transformé le pronostic de cette pathologie, permettant d’éviter de nombreux décès in utero ainsi que les conséquences de la grande prématurité.

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Titre : TRANSFUSION IN UTERO DANS L’ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE ERYTHROCYTAIRE

Mots clés : allo-immunisation érythrocytaire, anémie fœtale, transfusion in utéro, anasarque fœtal

Title: INTRA- UTERINE BLOOD TRANSFUSION IN RED CELL ALLOIMMUNIZATION

Key words: red cell alloimmunization, fetal anemia, intra-uterin blood transfusion, fetal hydrops

Objectif : L’objet de ce travail était de réaliser un état des lieux des transfusions in utero (TIU) réalisées au sein de notre service.

Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective observationnelle portant sur l’ensemble des transfusions in utero réalisées pour anémie fœtale secondaire à une allo-immunisation Rh1 portant sur l’année 2019 au service de gynécologie et d’obstétrique de l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V de Rabat.

Résultats : Durant la période étudiée, 10 transfusions in utero ont été réalisées dans le cadre d’une allo-immunisation maternelle type RH1 chez 4 fœtus singletons.

L’allo-immunisation est survenue en l’absence de séro-prophylaxie chez 3 patientes. Les caractéristiques principales de notre population sont regroupées dans le Tableau1 . L’âge gestationnel lors de la première TIU variait de 19 SA à 30 SA, avec un terme moyen de 24,5 SA.

La médiane du nombre de réalisation de TIU par fœtus était de 2 .

Chez 1 fœtus, la TIU était réalisée avant 20 SA ayant nécessité la réalisation d’une TIU intra-péritonéale. Cette dernière a également été réalisé chez un fœtus dont le placenta était postérieur et dont l’accès au cordon était difficile.

Pour les autres fœtus, La ponction était réalisée préférentiellement au niveau de l’insertion placentaire du cordon ombilical. Par ailleurs, aucune ponction accidentelle d’une artère ombilicale n’est à signaler.

Dans notre étude, le taux de survie global était de 3/4 avec la survenue d’1 décès in utero secondaires à une TIU. Ce dernier survenant chez un fœtus présentant une anasarque associée à une anémie sévère ayant nécéssité la transfusion d’un volume de 100cc.

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Par ailleurs, on ne note pas d’autres complications, notamment aucun cas de bradycardie fœtale au cours du geste, ni de rupture prématurée des membranes ni d’accouchement prématuré dans les sept jours suivant la ponction.

Les résultats montrent que dans trois cas sur quatre, l’allo-immunisation survient en l’absence de séro-prophylaxie, alors qu’un risque évident était identifiable. Lorsqu’on observe ces histoires familiales, il est profondément regrettable de conclure que cela aurait pu être évité si la séro-prophylaxie anti-D avait été réalisée. Bien que rares, ces

allo-immunisations ne sont pas acceptables. Afin que la prévention soit réalisée de façon rigoureuse, il semble primordial de sensibiliser sages-femmes et médecins à ce problème.

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