CAS CLINIQUE COMMENTÉ /COMMENTED CASE REPORT
Pharmacobézoard au cours d ’ une intoxication massive à la clomipramine
Pharmacobezoar in a Clomipramine Massive Acute Intoxication
G. Durand · J. Clouzeau · M.-J. Jegou · J.-C. Gallart
Reçu le 3 septembre 2013 ; accepté le 26 février 2014
© SFMU et Springer-Verlag France 2014
RésuméLa formation d’un pharmacobézoard (PHB), concré- tion formée de médicaments, est une complication peu connue des intoxications médicamenteuses aiguës. Nous rap- portons un cas d’intoxication médicamenteuse volontaire à la clomipramine compliqué d’un PHB. L’évolution a été favo- rable après le retrait par voie endoscopique. La présence d’un PHB doit conduire à une prise en charge spécifique pour éviter la survenue de complications toxicologiques et mécaniques. Le diagnostic est évoqué sur des éléments anam- nestiques : ingestion de médicaments à libération prolongée, caractère massif de l’intoxication, ralentissement iatrogène du transit. Une évolution clinique et toxicologique non atten- due doit également faire suspecter un PHB. Plusieurs théra- peutiques ont été décrites : doses répétées de charbon activé, irrigation intestinale, retrait endoscopique et retrait chirurgi- cal. L’endoscopie occupe une place importante dans la prise en charge diagnostique, pronostique et thérapeutique des PHB.
Mots clésPharmacobézoard · Clomipramine · Intoxication médicamenteuse aiguë
Abstract Pharmacobezoar, medication concretion, repre- sents an underestimated complication of voluntary intoxica- tion. We report a case of pharmacobezoar formation due to
acute clomipramine overdose. The condition was success- fully managed by endoscopic removal. The presence of a pharmacobezoar may result in a specific management to avoid the onset of toxicological and mechanical complica- tions. It is suspected on anamnesis criteria: slow release medi- cation, massive intoxication, slow-transit (drug-induced). The possibility of pharmacobezoar should be considered in case of unexpected clinical and toxicological evolution. Different types of treatment have been reported: multiple dose activa- ted charcoal, whole bowel irrigation, endoscopic removal and surgical removal. Endoscopy has an important role to play in diagnostic investigation, prognosis and treatment of pharmacobezoars.
Keywords Pharmacobezoar · Clomipramine · Acute self poisoning
Introduction
L’intoxication médicamenteuse volontaire (IMV) est un motif de recours fréquent aux urgences. La survenue d’un pharma- cobézoard (PHB), concrétion formée de médicaments, est une complication méconnue qui mérite d’être considérée. Nous rapportons la prise en charge d’une patiente de 41 ans après une ingestion massive de clomipramine compliquée d’un PHB.
Observation
Une patiente de 41 ans, dépressive depuis dix ans, est décou- verte un matin, inconsciente dans sa salle de bain. Des boîtes vides de son traitement habituel sont trouvées au domicile : clomipramine 75 mg, étifoxine et prazépam. L’heure et la quantité de l’ingestion sont inconnues.
Lors de la prise en charge préhospitalière, la pression arté- rielle est à 70/40 mmHg, la fréquence cardiaque est régulière à 80 c/min et la SpO2en air ambiant est de 90 %. Le score de Glasgow est à 5 avec des pupilles intermédiaires, symétriques
G. Durand (*) · J. Clouzeau
Pôle de médecine d’urgence, hôpital Purpan,
CHU de Toulouse, place du Docteur-Baylac, TSA 40031, F-31059 Toulouse cedex 09, France
e-mail : [email protected] M.-J. Jegou
Service des urgences-SMU,
centre hospitalier de Castres-Mazamet,
6, avenue de la Montagne-Noire, F-81108 Castres, France J.-C. Gallart
Centre anti-poison et de toxicologie de Toulouse Midi-Pyrénées et Limousin, pôle de médecine d’urgences,
CHU de Toulouse Purpan, 170, avenue de Casselardit, F-31300 Toulouse, France
DOI 10.1007/s13341-014-0429-z
et peu réactives. Les réflexes ostéotendineux sont normaux, et il n’y a pas de signe de Babinski. L’électrocardiogramme (ECG) est en rythme sinusal sans anomalie de la conduction et de la repolarisation. Au niveau cutané, on constate un hématome temporomaxillaire droit et des ecchymoses des membres inférieurs, probablement liés à une chute et à une station prolongée au sol. La prise en charge symptomatique initiale comprend une intubation orotrachéale, un remplissage par hydroxyéthylamidon et chlorure de sodium 0,9 %, et l’administration d’amines : éphédrine puis noradrénaline. La sédation est réalisée par midazolam et sufentanil.
À son admission en réanimation au centre hospitalier géné- ral (CHG), la patiente présente des myoclonies ainsi qu’une mydriase réactive. L’examen clinique initial est en faveur d’un toxidrome anticholinergique central et périphérique, compatible avec une intoxication à la clomipramine. Malgré la noradrénaline (3 mg/h) et le remplissage (2 000 ml d’hy- droxyéthylamidon et 750 ml de chlorure de sodium 0,9 %), l’état hémodynamique reste instable et nécessite l’introduc- tion de dobutamine. Une dose de 40 g de charbon activé est administrée par sonde nasogastrique. Des doses de 50 g sont ensuite répétées toutes les quatre heures pendant les 24 pre- mières heures. En raison d’une interruption du transit, ces doses sont diminuées à 20 g toutes les six heures pendant les 48 heures suivantes. La radiographie thoracique réalisée pour contrôle du bon positionnement de la sonde d’intubation montre la présence de gélules ou capsules radio-opaques dans l’estomac. Dix heures après le début de la prise en charge, l’ECG se modifie et présente un élargissement des complexes QRS à 120 ms associé à un rythme jonctionnel. Ces altéra- tions de la conduction, liées à l’effet stabilisant de membrane de la clomipramine, sont corrigées par l’administration de 125 ml de bicarbonate de sodium 8,4 %.
Une analyse toxicologique est réalisée à l’admission en réanimation. Une partie des prélèvements est adressée au laboratoire polyvalent du CHG et montre l’absence de para- cétamol et d’alcool mais la présence de benzodiazépines et de carbamazépines. La recherche d’antidépresseurs tricy- cliques par méthode immunoenzymatique (MEIA AxSym Abbott, Illinois, États-Unis) est négative. L’autre partie des prélèvements est adressée, simultanément, au laboratoire de toxicologie du centre hospitalier universitaire (CHU). La recherche qualitative d’antidépresseurs tricycliques par méthode immunoenzymatique est alors positive, et le dosage ciblé de clomipramine par chromatographie liquide haute performance (CLHP) couplé à une détection en barrettes d’iode met en évidence des concentrations importantes de clomipramine à 4 489 μg/l (concentration thérapeutique : 40–80μg/l) et de desméthylclomipramine (métabolite actif de la clomipramine) à 378μg/l. Par la suite, les dosages sont uniquement réalisés au laboratoire du CHG avec la méthode immunoenzymatique donnant des concentrations totales d’antidépresseurs tricycliques (clomipramine et desméthyl-
clomipramine). Les résultats se positivent à partir du deuxième dosage réalisé à j+2. Aucune explication n’est trouvée à la négativité de la première recherche d’antidépres- seurs tricycliques et à la positivité des carbamazépines (absentes du traitement de la patiente et dont aucune boîte n’a été trouvée).
Devant l’absence d’amélioration clinique alors que les dosages d’antidépresseurs tricycliques (Fig. 1) restent posi- tifs et élevés, une radiographie de l’abdomen sans prépara- tion (ASP) est réalisée à j+5. Il montre un conglomérat au niveau de l’estomac (Fig. 2) qui oriente vers un PHB. Une première endoscopie digestive, gênée par la présence de charbon activé, est réalisée. De larges ulcérations nécroti- ques sont mises en évidence dans l’antre. Après lavage, un magma de comprimés est identifié au niveau de la grosse tubérosité. Trente-cinq comprimés entiers sont retirés à la pince et au filet à corps étrangers. Une gastrite hémorragique complique le geste endoscopique. Une seconde fibroscopie est réalisée 24 heures après. Elle permet le retrait de 50 autres comprimés entiers. Dix comprimés ne peuvent être retirés en raison de leur adhésion à la muqueuse. Une sonde de Fau- cher est mise en place pour permettre les lavages. Après la première endoscopie, on constate une diminution de la concentration totale d’antidépresseurs tricycliques (Fig. 1).
Cette décroissance se poursuit après la deuxième endoscopie et est concomitante de l’éveil et de la stabilisation hémody- namique de la patiente. Elle est extubée huit jours après son admission et est transférée en psychiatrie au quinzième jour alors que les concentrations sériques d’antidépresseurs tricy- cliques sont revenues dans les normes thérapeutiques.
Discussion
Conditions de formation
Les conditions de survenue de PHB ont été décrites dans les traitements au long cours : patients déshydratés [1], antécé- dent de chirurgie abdominale (anneau gastrique, iléosto- mie [2]) et ralentissement du transit fonctionnel [3] ou iatro- gène [1]. En toxicologie aiguë, les facteurs favorisants sont le caractère massif des intoxications, le ralentissement iatro- gène du transit (anticholinergiques, opioïdes) et l’ingestion de médicaments à libération prolongée [4]. Ces trois facteurs sont présents dans notre observation. Les substances en cause les plus décrites sont la théophylline [4,5], la nifédi- pine [6–11], les antidépresseurs tricycliques [12,13] et le méprobamate [14–16]. Six cas de PHB à la clomipramine ont fait l’objet de publications : une série de quatre cas par Lapostole et al. [12] et deux cas par Höjer et Personne [13]
(Tableau 1).
Quand faut-il évoquer un PHB ?
Les éléments diagnostiques des PHB proposés en 2008 au congrès de la Société française de médecine d’urgence [17] et trouvés dans la littérature [4–18] sont « l’évolution de l’intoxi- cation en deux temps avec aggravation secondaire», et comme nous le retrouvons dans notre cas, « l’évolution toxicocinétique avec une persistance des effets toxiques et des concentrations plasmatiques malgré une thérapeutique adaptée [17] ».
Place des analyses toxicologiques
Dans les recommandations sur la prescription des examens de biologie dans les intoxications graves, les auteurs ont jugé que le dosage des antidépresseurs tricycliques n’était « pas pertinent pour la prise en charge clinique (en dehors de situa- tions particulières comme la recherche d’interactions) [19] » et que « le suivi toxicocinétique était inutile [19] ». Dans notre observation, alors que l’anamnèse et le toxidrome évo- quaient une intoxication aux antidépresseurs tricycliques, des dosages qualitatifs et quantitatifs ont tout de même été réalisés. L’évolution inattendue de cette intoxication a per- mis d’évoquer un PHB, confirmé ensuite par les examens d’imagerie. Cette observation met en évidence l’intérêt que l’on peut avoir de réaliser des dosages ciblés dans cer- taines situations et à les répéter pour remettre en cause un diagnostic ne correspondant pas à l’évolution constatée. Les analyses effectuées au CHG utilisaient une méthode immu- noenzymatique recherchant l’ensemble des antidépresseurs tricycliques et leurs métabolites. On ne peut pas expliquer Fig. 1 Concentration d’antidépresseur tricyclique (clomipramine et desméthylclomipramine) au cours de la prise en charge
Fig. 2 Radiographie de l’abdomen sans préparation montrant la présence d’un conglomérat (zone entourée) radio-opaque au niveau de la cavité gastrique
l’absence d’amélioration clinique uniquement par la pré- sence du PHB puisque la desméthylclomipramine, métabo- lite actif de la clomipramine, n’est pas quantifiée isolément.
Les dosages répétés par CLHP couplée à des détecteurs en barrette d’iode auraient permis d’expliquer l’absence d’amé- lioration soit par un relargage de clomipramine par le PHB, soit par la production de métabolite actif, soit par un méca- nisme double. En effet, la desméthylchlomipramine pos- sède une demi-vie théorique plus longue que la clomipra- mine (36 contre 21 heures). Dans la prise en charge des intoxications aiguës, un lien doit être établi entre le médecin urgentiste et le toxicologue analyste. Ce dernier pourra apporter son expertise dans le choix de la technique de dosage et dans son interprétation. Dans notre observation, la négativité de la recherche d’antidépresseurs tricycliques au CHG alors qu’elle était positive au CHU sur un prélève- ment contemporain n’a pas pu être expliquée. De même, la positivité de la recherche de carbamazépines n’est pas expli- quée chez cette patiente ne prenant pas de carbamazépine.
S’il existe un risque de faux-positif pour la recherche d’anti- dépresseurs tricycliques en cas de présence de carbamazépi- nes, le phénomène inverse n’a pas été documenté.
Apports de l’imagerie
L’imagerie peut permettre, comme dans notre observation, d’évoquer la présence d’un PHB. La théophylline, la nifédi-
pine, le méprobamate et la clomipramine, médicaments fré- quemment en cause dans les PHB, sont connus pour être radiopaques [20]. Actuellement, il n’est pas recommandé de réaliser un ASP systématiquement dans les IMV. Une alternative pourrait être que le champ de la radiographie tho- racique réalisée pour contrôle du positionnement de la sonde d’intubation chez un intoxiqué explore aussi l’estomac afin de dépister les médicaments radio-opaques.
Utilisation de l’endoscopie
L’endoscopie, en visualisant la concrétion, apparaît comme le meilleur moyen pour confirmer la présence d’un PHB. En plus de cet aspect diagnostique, elle permet une action théra- peutique et pronostique. Dans la situation que nous rappor- tons, la patiente a bénéficié de deux endoscopies successives qui ont permis de retirer une grande partie des comprimés, ce qui a accéléré son amélioration clinique et probablement diminué la durée d’hospitalisation. Cette notion mériterait tout de même d’être étudiée sur de plus grandes séries. Dans les deux cas de PHB à la clomipramine rapportés par Höjer et Personne [13], l’endoscopie était gênée par la présence du charbon activé. Les concrétions ont été écrasées à l’aide d’une pince, puis les débris ont été aspirés. Les plus gros morceaux ont été récupérés dans un filet à corps étrangers sans qu’aucune complication ne soit rapportée. Cereda et al.
[5] ont également publié un cas de PHB à la théophylline Tableau 1 Cas de pharmacobézoards à la clomipramine décrits dans la littérature.
Auteurs, année Cas Patients Toxiques et DSI Endoscopie Évolution Lapostolle et al.,
2000 [12]
Cas 1 F, 27 ans 100 cp Anafranil® 25 mg 80 cp Anafranil®75 mg 80 cp Lysanxia® 40 cp Imovane®
Gênée par charbon activé Échec retrait endoscopique 1 tentative
Gastrite hémorragique Transfusion
29 jours de réanimation Cas 2 F, 52 ans 100 cp Anafranil® 75 mg
X cp Témesta®
Échec retrait endoscopique 2 tentatives (j1 et j2)
Gastrite hémorragique Transfusion
12 jours de réanimation Cas 3 F, 43 ans 140 cp Anafranil® 75 mg
30 cp Noctran® X cp Lexomil®
Échec retrait endoscopique 2 tentatives (j4 et j7)
Gastrite hémorragique Transfusion
14 jours de réanimation Cas 4 F, 49 ans 60 cp Anafranil®25 mg
30 cp Lexomil® 40 cp Stilnox®
Non réalisée Retrait incomplet
3 jours de réanimation
Höjer et Personne, 2008 [13]
Cas 1 F, 28 ans 60 cp Anafranil®75 mg Retrait après fragmentation Pas de complication Cas 2 F, 25 ans 80 cp Anafranil®75 mg
12 cp Sobril®10 mg
Gênée par charbon activé 2 jours de réanimation Durand et al., 2013 Cas 1 F, 41 ans X cp Anafranil®75 mg
X cp fluoxétine X cp lorazépam X cp diazépam
Gênée par charbon activé Endoscopie j5 : retrait 35 cp Endoscopie j6 : retrait 50 cp
Gastrite hémorragique 15 jours de réanimation
DSI : dose supposée ingérée ; F : femme ; X : nombre inconnu de comprimés ; cp : comprimés.
retiré par voie endoscopique avec une décroissance signifi- cative de la concentration de théophylline après le geste.
Wells et al. [7] ont décrit un cas de PHB à la nifédipine extrait par fragmentation à la pince puis récupération des morceaux avec des paniers. La patiente est décédée peu de temps après le geste. Les auteurs expliquent que le décès est probablement lié au relargage massif de nifédipine lors de la fragmentation du PHB et responsable d’une défaillance multiviscérale.
L’endoscopie ne permet pas le traitement du PHB dans tous les cas (Tableau 1). Dans les quatre cas décrits par Lapostolle et al. [12], l’endoscopie n’a pas permis le retrait des comprimés. Le geste s’est compliqué d’une hémorragie digestive dans trois des cas avec la nécessité d’un soutien transfusionnel. Les auteurs recommandent la prudence quant à la réalisation d’un retrait endoscopique, d’autant plus que certaines substances comme la clomipramine sont connues pour avoir une forte adhérence aux muqueuses. Dans notre observation, les ulcérations étaient présentes avant le retrait.
La gastrite hémorragique a pu être maîtrisée par traitement médicamenteux. Harikumar et al. [21] ont rapporté un cas dans lequel l’endoscopie initialement entreprise n’a pas per- mis de retirer le PHB du fait de sa taille. Les auteurs ont utilisé des lavages gastriques de Coca-Cola© (traitement des phytobézoards), ce qui a permis de ramollir et fragmen- ter le bézoard lors d’une seconde endoscopie. Les auteurs expliquent l’efficacité de cette technique par le pH acide du Coca-Cola©(pH = 2,6) et par l’action des bulles de CO2qui favorisent le ramollissement de la concrétion.
Autres moyens thérapeutiques
Trois autres modalités thérapeutiques ont été décrites, par- fois associées à l’endoscopie ou entre elles. Les doses répé- tées de charbon activé sont utilisées pour adsorber les toxi- ques relargués en continu par le PHB et ainsi diminuer leur biodisponibilité. Le charbon activé n’étant pas absorbé, il peut être à l’origine ou participer à l’augmentation de taille d’un PHB [7,18,21,22]. L’utilisation du charbon activé peut gêner la réalisation ultérieure d’une endoscopie digestive [12,13] comme ce fut le cas dans notre observation. Dans le cas présenté, les doses répétées de charbon activé ont été utilisées en raison du cycle entérohépatique de la clomipra- mine, bien que leur utilité ait été remise en question par l’étude de Eddleston et al. [23]. Le deuxième traitement est l’irrigation intestinale dont l’objectif est de réduire la quantité de médicaments au niveau de la zone d’absorption et éven- tuellement de les éliminer [24]. Elle est particulièrement uti- lisée pour des substances mal ou non absorbées par le char- bon activé, comme c’est le cas des formes à libération prolongée. Initiée précocement, elle peut prévenir la forma- tion d’un PHB. Une fois la concrétion formée, le lavage est souvent inefficace [4,5], voire expose au risque de dilatation
intestinale en cas d’obstruction totale du tractus digestif.
Enfin, le retrait chirurgical est exceptionnellement utilisé pour retirer les PHB trop volumineux pour être traités par endo- scopie ou responsables de complications [25]. La surveillance en réanimation non développée dans la littérature peut être argumentée par les risques iatrogènes des autres traitements dont l’efficacité n’a pas encore été démontrée. En l’absence d’étude comparant les différentes techniques, le choix de la thérapeutique sera donc guidé par plusieurs critères : les caractéristiques de l’intoxication (toxicité et quantité des sub- stances en causes, délai depuis l’ingestion, évolution inhabi- tuelle), l’état de conscience et l’état hémodynamique du patient, une évolution suggérant une absorption continue, la taille et la localisation du PHB (complications obstructives) et le risque iatrogène (gastrite hémorragique et relargage massif au cours du retrait endoscopique, dilatation au cours de l’irri- gation intestinale).
Complications des PHB
La gravité potentielle des PHB est liée à deux types de complications. Sur le plan toxicocinétique, les PHB sont res- ponsables d’une libération prolongée des substances qui le composent et donc d’une augmentation de la durée des effets toxiques. La diminution de la biodisponibilité du toxique peut avoir un effet protecteur [7,22] dans certaines situa- tions. Elle peut aussi conduire à une sous-estimation de l’im- portance d’une intoxication et à un retard au diagnostic qui peuvent être fatals [4]. Les bézoards de par leur taille et leurs caractéristiques physicochimiques sont également responsa- bles de complications mécaniques de type obstructif [1,9– 11,13,25,26], ischémique [1,10,26] ou hémorragique pou- vant conduire au décès.
Conclusion
Évoquée sur des arguments anamnestiques et devant une évolution inattendue, la présence d’un PHB doit conduire à une stratégie diagnostique et thérapeutique pour éviter la sur- venue de complications. Une intoxication massive, la prise de comprimés à libération prolongée, des antécédents diges- tifs et la prise de certaines substances sont autant d’argu- ments qui doivent faire évoquer sa présence. Bien qu’aucune étude n’ait démontré sa supériorité, l’endoscopie occupe une place importante dans la prise en charge diagnostique, pro- nostique et thérapeutique des PHB. Cependant, les résultats variables du retrait endoscopique ne permettent pas de recommander sa réalisation de façon systématique.
Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.
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