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66 | La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 2-3 - mars-avril-mai-juin 2016
La pharmacopée psychiatrique comporte plus d’une cinquantaine de molécules référencées en classes thérapeutiques (antipsychotiques, anxio lytiques, antidépresseurs, etc.). Toutes ces molé cules influencent les mécanismes de régula- tion veille-sommeil et certaines d’entres elles ont des effets particuliers (bénéfiques ou délétères) sur des troubles du sommeil comme l’insomnie, le syndrome d’apnées du sommeil (SAS), le syndrome des mouvements périodiques du sommeil (SMPS) ou plusieurs parasomnies. Cet article résume les effets des principaux médicaments psychotropes sur le sommeil et propose une grille de lecture “somno- logique” pour leur prescription, particulièrement lorsque le trouble psychiatrique est comorbide à un trouble du sommeil.
Neurobiologie du sommeil
Le fonctionnement cérébral se décline selon 3 moda- lités : l’état de veille et 2 états de sommeil (para- doxal [SP] et non paradoxal [SNP]). Le basculement d’un mode de fonctionnement vers un autre est un processus complexe répondant à des contraintes homéostatiques et environnementales. Par exemple, les transitions veille-sommeil résultent d’interac- tions antagonistes entre une propension au sommeil, fonc tion de la durée d’éveil qui précède et dont la finalité est de rétablir l’équilibre physio logique perturbé par l’activité de la veille, et un signal d’éveil évoluant selon une modalité circa dienne de façon que l’alter nance veille-sommeil soit la mieux adaptée à l’environ nement, c’est-à-dire, pour une espèce diurne, de façon que le sommeil survienne la nuit et non la journée. De nombreux systèmes de neuro transmission interviennent dans les transitions entre ces états et leur maintien. On retiendra globa- lement que la transmission GABAergique favorise le sommeil par des effets inhibiteurs non spécifiques (le GABA est le principal neuro transmetteur inhi- biteur du système nerveux central) et une action inhibitrice spécifique dirigée contre les noyaux impliqués dans les méca nismes d’éveil. Ces noyaux
Sommeil et médicaments psychotropes
Sleep and psychotropic drugs
L. Staner*
sont mono aminergiques ( contenant de l’histamine, de la séro tonine, de la dopamine ou de la noradré- naline), cholinergiques et orexinergiques. Ces groupes neuronaux sont également impliqués dans les transitions entre SP et SNP survenant au cours du sommeil. Les psychotropes utilisés en psychiatrie influent à des degrés divers sur ces systèmes de neurotransmission, ce qui se reflète logiquement dans leurs effets sur le sommeil, comme nous le verrons bientôt.
Hypnotiques
Dans la relation entre sommeil et psychotropes, les hypnotiques occupent une place à part, puisqu’il s’agit de molécules ciblant expressément le sommeil. De très nombreux psychotropes utilisés en psychiatrie possèdent des effets sédatifs et certains d’entre eux sont parfois utilisés hors AMM dans l’insomnie. Les spécialités ayant obtenu une AMM pour le traitement de l’insomnie sont mentionnées dans le tableau ; ces molécules potentialisent les transmissions GABAergique ou mélatoninergique qui sont impliquées dans l’induction et le maintien du sommeil ou inhibent l’éveil par antagonisme de la transmission histaminergique.
Hypnotiques GABAergiques
La grande majorité des hypnotiques agit via la transmission GABAergique. Ces molécules, appelées modulateurs GABAA, se fixent sur le site benzo- diazépinique du récepteur GABAA, ce qui, par un effet allostérique, augmente l’affinité du récepteur pour le GABA et, ainsi, l’efficacité de l’inhibition GABA- ergique. Contrairement aux hypnotiques benzo- diazépiniques, le zolpidem et la zopiclone ont une affinité plus sélective pour les récepteurs impliqués dans l’effet sédatif du GABA (les récepteurs α1GABAA contenant la sous-unité α1) [1]. Toutefois, zolpidem et zopiclone ne se différencient pas des hypno- tiques benzodiazépiniques en termes d’amnésie
* Unité d’exploration des rythmes veille-sommeil, centre hospitalier de Rouffach.
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Points forts
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» La grande majorité des hypnotiques et des anxiolytiques favorise la transmission GABAergique, ce qui explique la sédation (le GABA inhibant les systèmes d’éveil) mais aussi les effets amnésiants et le risque de dépendance.
» Les psychotropes favorisant la transmission mélatoninergique ont un effet sédatif et chronobiotique, la mélatonine étant impliquée dans l’induction du sommeil et la synchronisation des rythmes circadiens.
» Les hypnotiques antihistaminiques, la plupart des antipsychotiques et certains antidépresseurs ont des effets sédatifs par antagonisme d’un ou de plusieurs systèmes d’éveil.
» Les antidépresseurs sans potentiel antagoniste perturbent la continuité du sommeil en favorisant la transmission monoaminergique, ce qui induit également une inhibition du sommeil paradoxal.
Mots-clés
Sommeil Veille Hypnotiques Anxiolytiques Antidépresseurs Antipsychotiques
Highlights
»Recent advances in the field of sleep-wake regulation mechanisms have enhanced our understanding on how psychotropic drugs affect sleep.
Drugs that potentiate GABA, the major inhibitory neuro- transmitter in the CNS, such as most hypnotics and anxiolytics, have sedative effects, as well as unwanted effects on memory and risk of addiction.
»Drugs acting on the melato- ninergic system have both sedative and chrono biotic effects, since melatonin has been implicated in sleep induc tion and plays a role in circadian rhythm synchro- nisation.
»Antihistaminergic hypnotics, most antipsychotics and some antidepressants have seda- tive properties through an antagonistic effect on one or several wake-promoting neuro- transmission systems.
»Antidepressant drugs devoid of such antagonistic effect disrupt sleep continuity through an increase of sero tonin and/or noradre nalin levels, both being wake- promoting transmitters.
This enhancement also accounts for the anti depressant induced REM-sleep inhibition.
Keywords
Sleep Wake Hypnotics Anxiolytics Antidepressants Antipsychotics et de dépendance, les α1GABAA étant également
impliqués dans ces processus (2). Les paramètres pharmacocinétiques (t1/2 et tmax) sont à l’avantage des α1GABAA (tableau), et surtout du zolpidem, qui a un effet rapide et court, en général sans effets résiduels le lendemain. Il n’existe toutefois aucune donnée probante démontrant la supériorité d’un hypnotique GABAergique sur un autre.
Notons aussi que l’efficacité de ces molécules dans l’insomnie est essentiellement subjective, les données objectives (polysomnographie) montrant un effet modeste : réduction d’une dizaine de minutes de la latence d’endormissement, augmentation d’environ 1 heure du temps total de sommeil (3).
Les effets résiduels de ces traitements sur la vigi lance diurne se rencontrent essentiellement avec les molé- cules à t1/2 prolongé, mais s’observent éga lement avec le zolpidem (t1/2 = 2-4 h) chez 10 à 15 % des patientes insomniaques, ce qui a amené la Food and Drug Administration (FDA) à recommander en 2013 l’utilisation d’une demi-dose (5 mg) chez la femme. D’autres effets potentiellement délétères sont le risque accru de chute chez la personne âgée, la dépendance en cas d’utilisation prolongée et les
troubles de la mémoire par défaut d’encodage et/ ou de consolidation (troubles réversibles à l’arrêt du traitement).
Le psychiatre sera particulièrement attentif à la survenue, en général dans la première moitié de la nuit, de rares comportements complexes pendant le sommeil avec amnésie au réveil, qui s’appa- rentent aux parasomnies du SNP. Il peut s’agir de simples déambulations, mais des activités plus spectaculaires, avec amnésie totale au réveil, ont été décrites, comme se préparer un repas et le consommer, converser plusieurs minutes au télé- phone, échanger des courriels, conduire un véhicule ou avoir une activité sexuelle. Ces comportements ont été essentiellement observés avec le zolpidem, et plus fréquemment chez la femme et dans les états dépressifs traités par un inhibiteur sélectif de recap- ture de la sérotonine (ISRS).
L’ensemble de ces données a conduit l’HAS à attribuer un SMR (service médical rendu) faible à l’ensemble de cette classe thérapeutique dans le traitement de l’insomnie et à préconiser une pres- cription limitée à 4 semaines. La position de la FDA est différente, puisqu’elle approuve l’utilisation
Tableau. Caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des hypnotiques ayant obtenu une Autorisation de mise sur le marché dans le traitement de l’insomnie.
Nom Posologie AMM1 tmax t1/2
Modulateurs GABAA
Estazolam (2 mg) 1-2 mg 2 h 10-24 h
Loprazolam (1 mg) 0,5-1 mg 1-2 h 8-12 h
Lormétazépam (1 et 2 mg) 1-2 mg 1-3 h 10-15 h
Nitrazépam (5 mg) 2,5-5 mg 2 h 25-35 h
Modulateurs α1GABAA
Zolpidem (10 mg) 5-10 mg 0,5-1 h 2-4 h
Zopiclone (3,75 et 7,5 mg) 3,75-7,5 mg 1,5-2 h 4-6 h
Agoniste MT1/MT2
Mélatonine retard (2 mg) 2 mg 3 h 3,5-4 h
Antihistaminique H1
Alimémazine (5 mg, 0,05 et 4 g/100 ml) 5-20 mg (0,25-0,5 mg/kg) 1,5-3,5 h 5-8 h
Doxylamine (15 mg) 7,5-30 mg 2 h 10 h
Hydroxyzine (0,2 g/100 ml) 1 mg/kg2 2 h 4-29 h3
Prométhazine (25 mg) 25-50 mg 1,5-3 h 10-15 h
1 En cas d’AMM, les posologies chez l’enfant sont indiquées en mg/kg/j ; 2 Pas d’AMM chez l’adulte ; 3 Varie en fonction de l’âge (4 h à 1 an, 11 h à 14 ans, entre 13 et 20 h chez l’adulte, 29 h chez le sujet âgé).
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prolongée des modulateurs α1GABAA sur la base d’études ayant démontré l’efficacité et la sécurité de ces traitements prescrits sur de longues périodes (jusqu’à 1 an) dans l’insomnie chronique(4).
Autres hypnotiques
Une forme galénique à libération prolongée de la mélatonine dosée à 2 mg a obtenu une AMM dans le traitement du patient insomniaque âgé d’au moins 55 ans, population la plus susceptible d’être affectée par un déficit de production endo- gène de méla tonine. Selon l’HAS, le SMR est faible essentiellement pour des raisons d’efficacité limitée plutôt que de sécurité d’utilisation, l’administration de mélatonine étant bien tolérée et ne présentant ni effets résiduels ni risques de dépendance (5). Notons que la mélato nine à action immédiate (t1/2 = 45 mn) et dosée à moins de 1 mg est en vente libre en phar- macie, parfois combinée à d’autres substances. La délivrance d’une dose supérieure nécessite une ordonnance (préparation magistrale ou spécialité) et n’est pas remboursée. La mélatonine est parfois utilisée hors AMM pour ses effets chronobiotiques (capacité à influencer l’horloge biologique) dans les troubles du sommeil liés au rythme circadien et dans l’insomnie rencontrée dans les troubles du spectre autistique (souvent associés à une dysrégulation de la sécrétion de mélatonine).
Malgré le peu de données validant l’utilisation d’antihistaminiques dans l’insomnie (6), une AMM concerne 3 d’entre eux (dont certains ayant l’indi- cation d’insomnie de l’enfant de plus de 3 ans) et un quatrième est en vente libre avec cette indication (tableau). L’effet hypnotique n’est pas uniquement lié à l’action sur la transmission histami nergique, ce qui explique leur moins bonne tolérance. En effet, ces molécules antagonisent à des degrés variables les systèmes catécholaminergiques et choliner giques, ce qui peut entraîner des effets adréno lytiques (hypotension), dopami nergiques (symptômes extrapyramidaux) ou musca riniques (constipation, rétention urinaire, trouble de l’accom modation).
Un faible risque de pharmacodépendance, un long t1/2, entraînant des effets résiduels parfois prolongés, et le risque d’allon gement du QTc sont d’autres caracté ristiques de cette classe hypnotique.
Comme pour les autres hypnotiques, l’AMM conclut à un SMR faible et précise que les antihistaminiques sont des hypno tiques de deuxième intention (sauf chez l’enfant), à prescrire avec précaution dans l’in somnie du sujet âgé.
Anxiolytiques
La majorité des psychotropes ayant obtenu une AMM dans l’indication des troubles anxieux sont des benzodiazépines (BZD). Leur action sur le sommeil, bien qu’ayant été l’objet de peu d’études systématiques, est comparable à celle des hypno- tiques GABAA non spécifiques : augmentation du sommeil léger (stade 2 du SNP) aux dépens du SP en prise aiguë, et aux dépens du sommeil profond (stade 3 du SNP) en prise répétée, ces altérations étant plus marquées qu’avec les hypnotiques α1GABAA (7). Le t1/2 prolongé (souvent plus de 24 h) des BZD anxio lytiques permet d’obtenir une couverture anxio lytique continue et évite les effets de sevrage, mais entraîne une expo sition ininter- rompue aux effets sédatifs et amnésiants de ces molécules. Notons encore l’effet délétère sur les apnées du sommeil. Le clinicien doit être particuliè- rement attentif aux cas de dépression résistante avec prescri ption conjointe d’une BZD. Celle-ci peut être à l’origine de l’aggra vation d’un syndrome d’apnées du sommeil méconnu participant lui-même à la résistance au traitement.
La prégabaline, l’hydroxysine et la buspirone sont des molécules non benzodiazépiniques ayant obtenu une AMM dans le traitement des troubles anxieux.
La prégabaline augmente indirectement la transmis- sion GABAergique en se fixant aux sous-unités α2δ de canaux calciques voltage-dépendants, mais son impact sur le sommeil semble toutefois différent de celui des BZD, puisqu’une augmentation du sommeil profond associée à une amélioration de la continuité du sommeil a été observée chez le volon taire sain et dans plusieurs populations cliniques (8). Les effets de l’hydroxysine sur le sommeil ont été décrits précé- demment. La buspirone, agoniste 5-HT1a, est le seul anxiolytique dépourvu d’effet sédatif important. Son mode d’action (1 à 3 semaines de prise quotidienne sont nécessaires pour observer un effet anxiolytique) évoque un mécanisme d’action rappelant celui des antidépresseurs tout comme, en ce qui concerne le sommeil, ses effets inhibiteurs sur le SP (9).
Antidépresseurs
Les effets des antidépresseurs sur le sommeil sont très documentés. En effet, la sérotonine et la nora- drénaline ayant un effet inhibiteur du SP, sa désinhi- bition (raccourcissement de la latence d’appa rition du SP, augmentation de la durée du SP et de la
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La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 2-3 - mars-avril-mai-juin 2016 | 69 densité des mouvements oculaires pendant le SP),
observée dans les états dépressifs sévères, est consi- dérée comme un biomarqueur reflétant un déficit de la transmission sérotoninergique et/ ou noradré- nergique (10). Assez logiquement, la caracté ristique principale des molécules anti dépressives est d’inhiber le sommeil paradoxal en administration aiguë ou répétée. Les quelques exceptions à cette règle sont la trimipramine, la tianeptine, l’agomélatine et la mirtazapine, molé cules dont les effets antidépres- seurs ne semblent pas liés à une inhibition de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline.
Les systèmes monoaminergiques étant impliqués dans les mécanismes d’éveil, leur potentialisation par les antidépresseurs est suscep tible de provo- quer une perturbation de la continuité du sommeil, particu lièrement lorsque la molécule n’a pas d’action antagoniste sur les systèmes d’éveil, ce qui est le cas des ISRS, de la venlafaxine et de la duloxétine.
À l’inverse, les molécules ayant un fort potentiel anta goniste sur plusieurs systèmes d’éveil, comme les antidépresseurs tricycliques, ont un effet sédatif et améliorent la continuité du sommeil. L’agoméla- tine occupe une place parti culière dans la pharma- copée antidépressive : elle est la seule molécule ayant des effets mélatoninergiques, ce qui explique (avec l’antagonisme des récepteurs 5-HT2) son action bénéfique sur la continuité du sommeil (11).
En médecine du sommeil, les principaux effets indé- sirables des antidépresseurs sont la survenue ou l’aggra vation de mouvements périodiques pendant le sommeil (ISRS et venlafaxine étant les molécules les plus souvent impliquées) [12] et des pertur bations du sommeil en rapport avec l’inhibition du SP : les cauche- mars et le trouble du compor tement en sommeil paradoxal (TCSP). L’activité onirique étant essentielle- ment le fait du SP, son rappel lié à la proximité d’une période d’éveil et sa tonalité affective fonction de l’état thymique de l’individu, il n’est pas étonnant que, dans la dépression, où les troubles de la continuité du sommeil concernent souvent la fin de la nuit, les
molécules antidépres sives, en retardant la survenue du SP à la fin de nuit, puissent provoquer ou aggraver des cauchemars. Le TCSP est une parasomnie du SP se carac térisant par la perte de l’atonie musculaire du SP, ce qui entraîne des épisodes d’agitation avec cris et gesticulations occasionnant éventuellement des blessures chez le patient et/ou son partenaire.
Le TCSP se distingue des parasomnies du SNP par sa survenue préféren tielle pendant la seconde partie de la nuit et généralement par l’absence d’amnésie de l’épisode (typiquement, le patient évoque des scènes oniriques comportant une réaction de défense).
Antipsychotiques
Comme les anxiolytiques, les antipsychotiques ont presque tous des vertus sédatives, cela en raison de leurs effets antagonistes sur les systèmes mono- aminergiques et cholinergiques, leur potentialité sédative étant fonction du nombre de systèmes d’éveil inhibés. Par exemple, les phénothiazines (chlorpro- mazine, lévomépromazine, cyamémazine), ayant des effets antagonistes sur les transmissions choli- nergiques, adrénergiques, sérotoninergiques, dopami- nergiques et histaminergiques, ont des effets sédatifs beaucoup plus marqués que les butyro phénones (halopéridol) et les benzamides (amisulpride), agissant quasi exclusivement sur la transmission dopaminergique. Des études polysomno graphiques chez le volontaire sain ou dans la schizophrénie ont montré que l’olanzapine et la rispéridone améliorent la continuité du sommeil en augmentant le temps de sommeil profond, et que l’olanzapine et la quétia- pine inhibent le sommeil paradoxal, comme les antidépresseurs (13). Les anti psychotiques, via leur action anti dopaminergique, peuvent occa sionner ou exacerber un SJSR ou des mouvements périodiques des membres pendant le sommeil et sont indirec- tement liés au syndrome d’apnées du sommeil par la prise de poids qu’ils peuvent occasionner (14). ■ Références bibliographiques
1. Möhler H. Physiology and pharmacology of the GABA system: focus on GABA receptors. In: Monti JM, Pandi- Perumal SR, Möhler H, eds. GABA and sleep. Bâle : Springer-Verlag 2010:3-23.
2. Staner L, Cornette F, Otmani S, Nedelec JF, Danjou P.
Zolpidem in the treatment of adult and elderly primary insomnia patients. In: Monti JM, Pandi-Perumal SR, Möhler H, eds. GABA and sleep. Bâle : Springer-Verlag 2010:383-412.
3. Morin CM. Measuring outcomes in randomized clinical trials of insomnia treatments. Sleep Med Rev 2003;7:263-79.
4. Randall S, Roehrs TA, Roth T. Efficacy of eight months of nightly zolpidem: a prospective placebo-controlled study.
Sleep 2012;35:1551-7.
5. Luthringer R, Muzet M, Zisapel N, Staner L. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia.
Int Clin Psychopharmacol 2009;24:239-49.
6. Krystal AD, Richelson E, Roth T. Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications. Sleep Med Rev 2013;17:263-72.
7. Steiger A. Sleep and its modulation by substances that affect GABAa receptor function. In : Monti JM, Pandi- Perumal SR, Möhler H, eds. GABA and sleep. Bâle : Springer-Verlag 2010:121-47.
8. Roth T, Arnold LM, Garcia-Borreguero D, Resnick M, Clair AG. A review of the effects of pregabalin on sleep disturbance across multiple clinical conditions. Sleep Med Rev. 2014:18;261-71.
9. Staner L, Staner C, Luthringer R. Antidepressant-induced alteration of sleep EEG. In: Pandi-Perumal SR, Kramer M, eds. Sleep in Mentall Illness. Cambridge University Press 2010:202-21.
10. Palagini L, Baglioni C, Ciapparelli A, Gemignani A, Riemann D. REM sleep dysregulation in depression: state of the art. Sleep Med Rev 2013;17:377-90.
11. Wichniak A, Wierzbicka A, Jernajczyk W. Sleep and anti- depressant treatment. Curr Pharm Des 2012;18:5802-17.
12. Hoque R, Chesson AL. Pharmacologically induced/
exacerbated restless legs syndrome, periodic limb move- ments of sleep, and REM behavior disorder/REM sleep without atonia: literature review, qualitative scoring, and comparative analysis. J Clin Sleep Med 2010;6:79-83.
13. Staner L, Noel N, Luthringer R. Schizophrenia, sleep, and antipsychotic drugs. In: Pandi-Perumal SR, Verster J, Monti J, Langer S, eds. Sleep disorders: diagnosis and therapeutics.
New York : Informa Healthcare 2008:417-26.
14. Cohrs S. Sleep disturbances in patients with schizo- phrenia: impact and effect of antipsychotics. CNS Drugs 2008;22:939-62.
L. Staner déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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