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| La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016DOSSIER
Insuffi sance cardiaque et pharmacologie
N. Peschanski
La sérélaxine dans
l’insuffi sance cardiaque aiguë
Serelaxin in acute heart failure
N. Peschanski
1, 2, P. Mulder
1, V. Richard
1, 3* Unité Inserm U1096, UFR de méde cine et pharmacie de Rouen, Normandie Université.
** Service d’accueil et des urgences, CHU de Rouen.
*** Service de pharmacologie, CHU de Rouen.
L a sérélaxine est une forme recombinante de la relaxine-2, hormone humaine poly peptidique vaso-active possédant de nombreux effets biologiques et hémodynamiques. Développée par Novartis, cette molécule est à l’étude dans le but d’améliorer les symptômes de l’insuffi sance cardiaque aiguë (ICA) et de permettre la réduction du taux d’aggravation de l’insuffi sance cardiaque (IC).
Rappels sur l’insuffi sance cardiaque aiguë
L’ICA est un problème majeur de santé publique dans les pays développés, avec plus d’un million d’hospi- talisations par an aux États-Unis
(1). Elle se défi nit comme l’apparition rapide des signes et symptômes d’IC ou l’aggravation d’une IC préexistante. Ceux-ci sont représentés par l’apparition d’une dyspnée d’ef- fort, d’une orthopnée, d’une dyspnée paroxystique nocturne, ainsi qu’une asthénie nécessitant une prise en charge thérapeu tique urgente et, le plus souvent, le recours à une hospitalisation. Malgré la stabilisa- tion initiale de la symptomatologie, l’aggravation de l’IC est fréquente pendant le séjour hospitalier, dans un contexte de continuum des symptômes ou associé à une évolution clinique péjorative, entraînant un allongement de la durée d’hospitalisation ainsi qu’un risque accru de réhospitalisation ou de décès
(2). L’ICA a un mauvais pronostic, avec une mortalité hospi- talière d’environ 4 %, et des taux de mortalité de 20-35 % à 1 an et jusqu’à 45-60 % à 5 ans. Les taux de réadmission à l’hôpital sont également très élevés, atteignant 30 % à 3-6 mois et 65 % à 1 an
(3). Depuis l’avènement des inhibiteurs de l’enzyme de conver- sion de l’angiotensine (IEC), il y a 25 ans, les progrès pharmacologiques n’ont permis qu’une améliora- tion des symptômes, sans impact sur le pronostic de l’ICA qui reste péjoratif à court et moyen termes.
Si les thérapeutiques actuelles (oxygénation en cas d’hypoxémie, diurétiques de l’anse, vasodilatateurs, antagonistes minéralocorticoïdes et, plus rarement,
inotropes) permettent l’amélioration des symptômes d’ICA durant les premiers jours suivant l’admission, celle-ci est souvent incomplète et les symptômes, persistants ou récurrents, contribuent à des épisodes d’aggravation, des taux de réadmission élevés et une augmentation de la morbimortalité
(4). C’est dans ce contexte de besoin thérapeutique non satisfait que s’inscrit le développement de la sérélaxine dans le traitement de l’ICA.
Développement de la sérélaxine
Les relaxines sont une famille de 7 peptides dont
la principale forme chez l’homme est la relaxine-2,
dimère de 57 acides aminés reliés par 2 ponts disul-
fure, qui fait partie de la superfamille de l’insuline. La
transduction du signal de la relaxine diffère fonda-
mentalement de celle de l’insuline dans la mesure
où elle est initiée par la liaison à des récepteurs
couplés aux protéines G
(5) . Le RXFP1 est un récep-teur spécifi que possédant une très haute affi nité
pour la relaxine-2, alors que le récepteur RXFP2 se
lie à celle-ci avec une affi nité moindre. Ces récep-
teurs sont abondamment exprimés dans le système
cardiovasculaire, le système rénal et les systèmes
de reproduction, tant féminin que masculin
(6).
La relaxine-2 possède des effets pléiotropiques au
sein du système cardiovasculaire. Lors de la liaison
au récepteur, la relaxine entraîne une vasodilatation
par des effets soit directs (dépendants de l’AMPc) sur
le muscle lisse, soit indirects (dépendants du GMPc)
via l’endothélium. Les effets endothéliaux mettent
en jeu la stimulation de la synthèse du monoxyde
d’azote (NO), via une phosphorylation rapide de
la NO-synthase (NOS) et la production de NO qui
en découle. Le NO libéré par les cellules endothéliales
agit sur les cellules musculaires lisses adjacentes
provoquant ainsi une relaxation rapide. Dans les
heures suivant l’administration de la relaxine, une
vasodilatation prolongée apparaît, médiée par l’aug-
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43 mentation endothéliale des récepteurs de type B de
l’endothéline, conduisant à la production de NO et de prostacycline. D’autres médiateurs potentiels des activités physiologiques de la relaxine sont impliqués. Ils comprennent l’activation directe du peptide natriurétique auriculaire et la synthèse des métalloprotéinases matricielles endothéliales (7) Le rôle de la relaxine est connu dans la médiation des phénomènes d’adaptation physiologique chez les femmes durant la grossesse. La relaxine endogène circule à des taux de 0,1 ng/ ml chez les femmes non gravides pendant la phase lutéale du cycle mens- truel. Son taux atteint environ 1 ng/ ml au cours du premier trimestre de la grossesse chez les femmes enceintes (8). On retrouve la notion de niveaux élevés de relaxine endogène dans des pathologies cardiovasculaires, telles que l’hypertension et l’in- suffisance cardiaque congestive (9).
L’hormone recombinante sérélaxine (RLX030) est identique à la structure de la relaxine-2 humaine naturelle. Dans des modèles expérimentaux, l’adminis tration de sérélaxine entraîne une dimi- nution des résistances vasculaires systémiques (RVS) et une compliance artérielle accrue contribuant ainsi à la diminution de la post-charge (10). Elle améliore également la fonction rénale par accroissement du flux sanguin rénal et par augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG). Ainsi, elle provoque une augmentation modérée de la natriurèse, qui pourrait avoir un effet potentiel sur la précharge. Par ailleurs, la sérélaxine antagonise les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II et de l’endo théline, en modu- lant la stimulation du système rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) [11]. De façon importante, les quelques données existantes sur les effets directs sur le cœur démontrent une absence de RXFP dans les ventricules et une absence d’action inotrope positive à ce niveau, les effets inotropes apparaissant limités aux oreillettes (12).
Données toxicologiques sur la sérélaxine
La sérélaxine est pharmacologiquement active dans une grande variété d’espèces animales.
L’absence d’effet nocif a été constatée chez le rat
et le singe rhésus, pour des doses respectivement 16 et 53 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine utilisée (13). Les études pharmacologiques évaluant les effets de la sérélaxine sur le système cardiovasculaire n’ont pas montré d’effets indé- sirables sur la fréquence cardiaque, la pression artérielle ou de troubles de l’auto matisme ou de la conduction électrique cardiaque jusqu’à des doses atteignant 100 fois la dose thérapeutique (13).
Enfin, il n’a pas été retrouvé d’effet tératogène de la sérélaxine, ni de toxicité sur le développement et la reproduction chez des singes rhésus (13). Sur le plan immuno logique, l’incidence de la formation d’anti corps anti-sérélaxine est élevée in vitro, mais les dosages immunologiques réalisés chez des malades traités n’ont pas permis de les détecter in vivo (13).
L’absence d’effet toxicologique de la sérélaxine a été également démontrée chez l’insuffisant rénal (14) et chez l’insuf fisant hépatique (15). La sérélaxine semble donc posséder un profil de tolérance élevé, que ce soit dans les études de sécurité ou les études toxicologiques.
Pharmacodynamie et pharmacocinétique de la sérélaxine
Après administration intraveineuse (i.v.), la sérélaxine se diffuse rapidement dans le sang et se distribue rapi- dement aux organes, en particulier les reins et le foie.
Elle est ensuite rapidement éliminée par les reins avec une décroissance sérique tri-exponentielle dans toutes les espèces animales étudiées (13). Les para- mètres pharmacocinétiques de la sérélaxine ont été caractérisés à la fois chez les sujets sains et chez patients suite à l’administration i.v., soit en injection de bolus i.v., soit en perfusion de 20 à 48 heures selon les populations étudiées. Après une injection i.v. d’un bolus unique de 10 pg/kg, la concen tration sérique de sérélaxine atteint un pic en quelques minutes, puis suit une décroissance tri-exponentielle très rapide, obtenue en moyenne en 1,6 heures (13). Lors de l’ad- ministration en perfusion i.v. continue, la concentration sérique de sérélaxine augmente rapi dement, dans les 2 premières heures pour atteindre la concentration patients en insuffisance cardiaque aiguë elle a montré un profil de sécurité favorable, un effet béné- fique sur la dyspnée, sur les marqueurs des fonctions myocardique et rénale, sur la fonction hépatique, ainsi que sur la morbimortalité à 180 jours.
» L’essai d’envergure RELAX-AHF-2 est en cours pour confirmer ces résultats encourageants.
Dyspnée
Highlights
»The Serelaxin (RLX030) is a recombinant form of the relaxin-2 peptide hormone secreted by the placenta during pregnancy.
»It has a vasodilatory effect, mainly linked to the activation of NO synthase and/or increased expression of type B receptors endothelin.
»Its pleiotropic effects are potentially advantageous for the treatment of acute heart failure.
»A d m i n i s t e r e d i n t h e RELAX-AHF study for 48 hours at a dose of 30 mcg/kg daily in patients with acute heart failure, serelaxin has shown a favorable safety profile, a beneficial effect on dyspnea, on markers of myocardial and kidney function, liver function, as well as morbidity and mortality at 180 days.
»The large scale RELAX-AHF-2 trial is underway to confirm these encouraging results.
Keywords
Acute heart failure Relaxin-2 Vasodilatation Endothelin Dyspnea0043_LPH 43 28/04/2016 16:57:03
La sérélaxine dans l’insuffi sance cardiaque aiguë
DOSSIER
Insuffi sance cardiaque et pharmacologie
Fibrose
Synthèse de collagène
Dégradation de collagène NO endothélial
RVS, FSR, DFG,
ET-1 Volume redistibution
Remodelage
Metalloprotéinases
Rigidité vasculaire
Survie cellulaire
Stress oxydatif
Apoptose
Charge Ca2+
InfarctusInflammation
Médiateurs
Stress oxydatif
Perfusion tissulaire
Angiogenèse
Survie cellulaire Préservation cellulaire
Remodelage MEC
Charge myocardique
Fonction rénale1 2
3
Sérélaxine
MEC : matrice extracellulaire ; ET-1 : endothéline-1 ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; NO : monoxyde d’azote ; FSR : flux sanguin rénal ; RVS : résistance vasculaire systémique.
Figure. Effets myocardiques, vasculaires et rénaux de la sérélaxine. D’après (7).
de l’état d’équilibre en 4 à 6 heures. À l’arrêt de la perfusion, la concentration diminue rapidement, suivant un schéma similaire à celui du profi l pharmaco- cinétique en bolus i.v.
(13). Par ailleurs, la concentration sérique et la clairance systémique sont comparables chez les volontaires sains et chez les patients atteints d’IC
(13, 16, 17). Le sexe, l’âge > 65 ans, l’origine ethnique, ou encore le poids corporel, ne semblent pas affecter la concentration sérique ou la clairance de la sérélaxine
(13). S’il n’existe aucune étude expéri- mentale ou clinique d’interaction médicamenteuse avec la sérélaxine, les traitements préexistants ou admi- nistrés conjointement à la sérélaxine chez les patients en ICA n’ont pas modifi é la concentration ou la clai- rance de la sérélaxine dans les études Pre-RELAX-AHF et RELAX-AHF
(16, 17). En raison de sa courte période d’administration en perfusion i.v., le risque de modi- fi cation pharmaco dynamique par la sérélaxine des traitements couram ment utilisés dans l’IC est faible.
Enfi n, la sérélaxine possédant une structure peptidique, son catabolisme est assuré par les protéases/peptidases et n’utilise pas la voie du cytochrome P450, limitant ainsi les risques d’inter actions médicamenteuses
(13).
Effets hémodynamiques
Les effets hémodynamiques systémiques de la
sérélaxine ont été initialement évalués dans une
étude pilote de 2005 (RLX.CHF.001), puis dans un
essai multicentrique contrôlé en double aveugle contre
placebo en 2012 (CRLX030A2201) associé à une
étude ancillaire évaluant les effets hémodynamiques
sur la circulation rénale (CRLX030A2202)
[13].
Les résultats ont montré des effets hémodynamiques
favorables, avec une réduction de la pression capillaire
pulmonaire bloquée (PCPB), de la pression artérielle
pulmonaire (PAP), des résistances pulmonaires post-
capillaires (RPCP) moyennes et une diminution des
RVS, associées à une tendance à l’augmentation de
l’index cardiaque et une améliorations des paramètres
de la fonc tion rénale par rapport au groupe
placebo
(13). Ainsi, que ce soit lors des études pilotes
ou dans les études Pre-RELAX-AHF et RELAX-AHF,
la sérélaxine a montré des effets hémodynamiques
favorables en rédui sant la précharge et la post-
charge et des effets bénéfiques sur la circulation
artérielle rénale
(fi gure)[13, 16, 17]
.
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Efficacité clinique
Le programme de développement de la sérélaxine a inclus plus de 1 400 patients en ICA dans une étude de phase IIb (Pre-RELAX-AHF) et une étude pivot de phase III (RELAX-AHF). Les patients de ces 2 études randomisées contrôlées ont été inclus dans les 16 premières heures suivant leur arrivée à l’hôpital devant les critères suivants :
➤
une dyspnée persistante malgré un traitement par furosémide IV à une dose ≥ 40 mg ;
➤
une pression artérielle normale ou élevée
≥ 125 mmHg ;
➤
un taux de peptides natriurétiques augmenté (BNP et/ou NT-pro-BNP) ;
➤
une insuffisance rénale légère à modérée.
Le design de ces études cliniques “en intention de traiter” était conçu pour évaluer l’effet de la séré- laxine sur les paramètres cliniques hémo dynamiques et respiratoires à court et à long termes. Ont été évalués comme critères de jugement principal chez les patients inclus : la dyspnée (par une échelle visuelle analogique pendant 5 jours et une échelle de Likert durant les 24 premières heures), l’aggra vation de l’IC durant le séjour hospitalier, ainsi que les symp- tômes présents après l’hospitalisation. Les critères de jugement secondaires comportaient : critères composites de décès cardiovasculaire, de réhospi- talisation à cause de l’IC ou d’insuffisance rénale à 60 jours, la mortalité intrahospitalière, la mortalité cardiovasculaire et la survie à 60 jours ainsi qu’à 180 jours (16, 17). L’étude Pre-RELAX-AHF a cherché à évaluer l’effet de sérélaxine, administrée en perfu- sion continue pendant 48 heures dès la confirmation de la décompensation aiguë de l’IC, sur l’hémody- namique et la fonction rénale chez 234 patients insuffisants cardiaques (16). Les résultats positifs de cette étude préliminaire ont conduit à l’élabo- ration d’un protocole de phase III (RELAX-AHF) afin d’évaluer la sérélaxine dans une étude prospective multicentrique internationale randomisée en double aveugle pour le traitement de la décompensation aiguë de l’IC (17). Ce protocole de recherche clinique en “intention de traiter”, qui a inclus 1 161 patients, a permis d’obtenir un certain nombre de données sur le profil de tolérance hémo dynamique de la molé- cule. L’étude avait pour objectif principal d’évaluer l’amélioration de la dyspnée au cinquième jour par une échelle analogique et, au sein de la popu- lation de patients les plus dyspnéiques, l’amélio- ration de la sensation de dyspnée par une échelle de Likert durant les 24 premières heures. Les 2 critères secondaires d’efficacité de l’étude étaient :
➤
un critère composite de mortalité CV ou de réhospitalisation due à l’IC ou d’insuffisance rénale au soixantième jour ;
➤
un critère composite d’aggravation de l’ICA durant le séjour hospitalier, d’événements indési- rables liés à l’IC durant l’hospitalisation, et des décès toutes causes aux cinquième et au quatorzième jours.
Les autres critères d’évaluation de l’efficacité de la sérélaxine comprenaient l’évaluation des signes et des symptômes de congestion, la dose totale de diurétiques de l’anse administrée, et la durée du séjour à l’hôpital, y compris les jours en réani- mation ou en unité de soins intensifs cardiologiques (USIC). L’étude comprenait également une évalua- tion de la mortalité CV à 180 jours, ainsi que la morta lité toutes causes confondues à 180 jours.
Enfin, différents biomarqueurs ont été évalués :
➤
troponine T hyper-sensible (hs-cTnT), pour évaluer la souffrance myocardique ;
➤
créatinine et cystatine-C, afin d’évaluer la fonc tion rénale ;
➤
peptides natriurétiques, BNP ou NT-proBNP, pour le stress hémodynamique ;
➤
enzymes hépatiques, ALAT et ASAT, pour la fonc- tion hépatique.
Sur le critère de jugement principal de l’étude, un bénéfice modeste mais significatif de la sérélaxine sur le score visuel de dyspnée a été observé, sans que la tendance positive ne soit significative sur l’échelle de Likert. Sur les critères secondaires, on retrouvait, dans le bras sérélaxine, une réduction de la durée de séjour et des doses de diurétiques admi nistrées, mais pas de bénéfices sur les réhospita- lisations. D’autres résultats encourageants ont été constatés dans le bras sérélaxine par rapport au placebo dans l’analyse des différents biomarqueurs testés, qui ont tous présenté une diminution précoce et signifi cative de leurs taux plasmatiques. Parmi les critères secon daires, c’est la réduction signifi- cative de la mortalité toutes causes (HR : 0,63 ; IC
95: 0,42–0,93 ; p = 0,19) au cours des 180 jours de suivi qui a retenu l’atten tion, confirmant un résultat proche de celui déjà observé dans l’essai Pre- RELAX-AHF
(16, 17).Perspectives pour l’usage de la sérélaxine en pratique clinique
Après bien des déceptions, la sérélaxine semble pouvoir ouvrir de nouvelles perspectives dans l’ICA suite
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DOSSIER
Insuffisance cardiaque et pharmacologie
aux résultats encourageants de l’étude RELAX-AHF.
Cela a motivé la poursuite du dévelop pement de cette molécule par la mise en place d’un deuxième grand essai randomisé contrôlé de phase IIIb (RELAX-AHF-2, NCT01870778) avec les mêmes critères d’inclusion et la même méthodo logie, mais dont le critère de jugement principal est la morbimortalité à 6 mois. Ainsi, cette étude inter- nationale, multicentrique, randomisée, vise-t-elle à montrer un effet bénéfique sur la mortalité à 180 jours de l’ajout de la sérélaxine au traite- ment usuel de l’ICA sur une population cible de 6 800 patients. Par ailleurs, dans une autre étude paneuropéenne multicentrique et rando- misée (RELAX-AHF-EU), le promoteur cherche à comparer la sérélaxine au traitement habituel sur un échan tillon de 2 685 patients afin de démontrer l’effet favorable sur la diminution du taux d’aggra- vation de l’ICA et la mortalité toutes causes lors des 5 premiers jours de la prise en charge. Gageons que ces 2 protocoles de phase IIIb apportent des éléments précisant la place éventuelle de la séré- laxine en pratique clinique courante. En parallèle, il apparaît essentiel de conduire des recherches
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Références bibliographiques
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Conclusion
L’approche pharmacologique apportée par la sérélaxine est originale à la fois sur le mode d’action et sur la cible thérapeutique. En effet, en ciblant les ICA à pression artérielle systolique normale ou élevée, le traitement est susceptible d’améliorer la dyspnée, de diminuer l’aggra vation de l’IC et d’améliorer la morbi mortalité.
Par ailleurs, s’il s’agit d’une population particulière par rapport aux précédentes études menées dans l’ICA, composée essentiel lement de patients ayant une FEVG préservée. Les résultats préliminaires montrent un bénéfice sur la mortalité à 180 jours qui doit être confirmé. Cependant, les signaux en termes de sécu rité sont rassurants, et la tendance au béné fice clinique a le mérite d’être explorée dans 2 études cliniques
aux designs appropriés. ■
Remerciements.
Les auteurs remercient le Dr Tahar Chouihed (Samu-Service d’urgence, CHRU de Nancy), pour son aide dans la préparation de cet article.
N. Peschanski déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis : investigateur de l’étude RELAX-AHF-2.
P. Mulder et V. Richard n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
