28
| La Lettre du Cardiologue • N° 501 - janvier 2017MISE AU POINT
La sérélaxine dans
l’insuffisance cardiaque aiguë
Serelaxin in acute heart failure
N. Peschanski
1, 2, P. Mulder
1, V. Richard
1, 3* Unité Inserm U1096, UFR de méde cine et pharmacie de Rouen, Normandie Université.
** Service d’accueil et des urgences, CHU de Rouen.
*** Service de pharmacologie, CHU de Rouen.
L a sérélaxine est une forme recombinante de la relaxine-2, hormone humaine poly peptidique vaso-active possédant de nombreux effets biologiques et hémodynamiques. Développée par Novartis, cette molécule est à l’étude dans le but d’améliorer les symptômes de l’insuffisance cardiaque aiguë (ICA) et de permettre la réduc- tion du taux d’aggravation de l’insuffisance car- diaque (IC).
Rappels sur l’insuffisance cardiaque aiguë
L’ICA est un problème majeur de santé publique dans les pays développés, avec plus d’un million d’hospi- talisations par an aux États-Unis (1). Elle se définit comme l’apparition rapide des signes et symptômes d’IC ou l’aggravation d’une IC préexistante. Ceux-ci sont représentés par l’apparition d’une dyspnée d’ef- fort, d’une orthopnée, d’une dyspnée paroxystique nocturne, ainsi qu’une asthénie nécessitant une prise en charge thérapeu tique urgente et, le plus souvent, le recours à une hospitalisation. Malgré la stabilisa- tion initiale de la symptomatologie, l’aggravation de l’IC est fréquente pendant le séjour hospitalier, dans un contexte de continuum des symptômes ou associé à une évolution clinique péjorative, entraî- nant un allongement de la durée d’hospitalisation ainsi qu’un risque accru de réhospitalisation ou de décès (2). L’ICA a un mauvais pronostic, avec une mortalité hospitalière d’environ 4 %, et des taux de mortalité de 20-35 % à 1 an et jusqu’à 45-60 % à 5 ans. Les taux de réadmission à l’hôpital sont éga- lement très élevés, atteignant 30 % à 3-6 mois et 65 % à 1 an (3). Depuis l’avènement des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), il y a 25 ans, les progrès pharmacologiques n’ont permis qu’une amélioration des symptômes, sans impact sur le pronostic de l’ICA qui reste péjoratif à court et moyen termes. Si les thérapeutiques actuelles (oxy- génation en cas d’hypoxémie, diurétiques de l’anse, vasodilatateurs, antagonistes minéralocorticoïdes
et, plus rarement, inotropes) permettent l’améliora- tion des symptômes d’ICA durant les premiers jours suivant l’admission, celle-ci est souvent incomplète et les symptômes, persistants ou récurrents, contribuent à des épisodes d’aggravation, des taux de réadmission élevés et une augmentation de la morbimortalité (4).
C’est dans ce contexte de besoin thérapeutique non satisfait que s’inscrit le développement de la séré- laxine dans le traitement de l’ICA.
Développement de la sérélaxine
Les relaxines sont une famille de 7 peptides dont la principale forme chez l’homme est la relaxine-2, dimère de 57 acides aminés reliés par 2 ponts disul- fure, qui fait partie de la superfamille de l’insuline.
La transduction du signal de la relaxine diffère fon- damentalement de celle de l’insuline dans la mesure où elle est initiée par la liaison à des récepteurs couplés aux protéines G (5). Le RXFP1 est un récep- teur spécifique possédant une très haute affinité pour la relaxine-2, alors que le récepteur RXFP2 se lie à celle-ci avec une affinité moindre. Ces récep- teurs sont abondamment exprimés dans le système cardiovasculaire, le système rénal et les systèmes de reproduction, tant féminin que masculin (6).
La relaxine-2 possède des effets pléiotropiques au sein du système cardiovasculaire. Lors de la liaison au récepteur, la relaxine entraîne une vasodilatation par des effets soit directs (dépendants de l’AMPc) sur le muscle lisse, soit indirects (dépendants du GMPc) via l’endothélium. Les effets endothéliaux mettent en jeu la stimulation de la synthèse du monoxyde d’azote (NO), via une phosphorylation rapide de la NO-synthase (NOS) et la production de NO qui en découle. Le NO libéré par les cellules endothéliales agit sur les cellules musculaires lisses adjacentes provoquant ainsi une relaxation rapide. Dans les heures suivant l’administration de la relaxine, une vasodilatation prolongée appa- raît, médiée par l’augmentation endothéliale des
© La Lettre du Pharmacologue 2016;
1-2(30):42-6.
La Lettre du Cardiologue • N° 501 - janvier 2017 |
29
» Ses effets pléiotropes sont potentiellement avantageux pour le traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë.
» Administrée dans l’étude RELAX-AHF pendant 48 h à la dose de de 30 μg/kg par jour chez les patients en insuffisance cardiaque aiguë elle a montré un profil de sécurité favorable, un effet béné- fique sur la dyspnée, sur les marqueurs des fonctions myocardique et rénale, sur la fonction hépatique, ainsi que sur la morbimortalité à 180 jours.
» L’essai d’envergure RELAX-AHF-2 est en cours pour confirmer ces résultats encourageants.
Endothéline Dyspnée
Highlights
»The Serelaxin (RLX030) is a recombinant form of the relaxin-2 peptide hormone secreted by the placenta during pregnancy.
»It has a vasodilatory effect, mainly linked to the activation of NO synthase and/or increased expression of type B receptors endothelin.
»Its pleiotropic effects are potentially advantageous for the treatment of acute heart failure.
»Administered in the RELAX- AHF study for 48 hours at a dose of 30 mcg/kg daily in patients with acute heart failure, serelaxin has shown a favorable safety profile, a beneficial effect on dyspnea, on markers of myocardial and kidney function, liver function, as well as morbidity and mortality at 180 days.
»The large scale RELAX-AHF-2 trial is underway to confirm these encouraging results.
Keywords
Acute heart failure Relaxin-2 Vasodilatation Endothelin Dyspnea
récepteurs de type B de l’endothéline, conduisant à
la production de NO et de prostacycline. D’autres médiateurs potentiels des activités physiologiques de la relaxine sont impliqués. Ils comprennent l’ac- tivation directe du peptide natriurétique auriculaire et la synthèse des métalloprotéinases matricielles endothéliales (7) Le rôle de la relaxine est connu dans la médiation des phénomènes d’adaptation physiologique chez les femmes durant la gros- sesse. La relaxine endogène circule à des taux de 0,1 ng/ ml chez les femmes non gravides pendant la phase lutéale du cycle menstruel. Son taux atteint environ 1 ng/ ml au cours du premier trimestre de la grossesse chez les femmes enceintes (8). On retrouve la notion de niveaux élevés de relaxine endogène dans des pathologies cardiovasculaires, telles que l’hypertension et l’insuffisance cardiaque conges- tive (9).
L’hormone recombinante sérélaxine (RLX030) est identique à la structure de la relaxine-2 humaine naturelle. Dans des modèles expérimentaux, l’adminis tration de sérélaxine entraîne une dimi- nution des résistances vasculaires systémiques (RVS) et une compliance artérielle accrue contribuant ainsi à la diminution de la post-charge (10). Elle améliore également la fonction rénale par accroissement du flux sanguin rénal et par augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG). Ainsi, elle provoque une augmentation modérée de la natriurèse, qui pourrait avoir un effet potentiel sur la précharge.
Par ailleurs, la sérélaxine antagonise les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II et de l’endo- théline, en modulant la stimulation du système rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA)
[11].De façon importante, les quelques données exis- tantes sur les effets directs sur le cœur démontrent une absence de RXFP dans les ventricules et une absence d’action inotrope positive à ce niveau, les effets inotropes apparaissant limités aux oreillettes
(12).Données toxicologiques sur la sérélaxine
La sérélaxine est pharmacologiquement active dans une grande variété d’espèces animales. L’absence
d’effet nocif a été constatée chez le rat et le singe rhésus, pour des doses respectivement 16 et 53 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine uti- lisée (13). Les études pharmacologiques évaluant les effets de la sérélaxine sur le système cardio- vasculaire n’ont pas montré d’effets indésirables sur la fréquence cardiaque, la pression artérielle ou de troubles de l’auto matisme ou de la conduction électrique cardiaque jusqu’à des doses atteignant 100 fois la dose thérapeutique (13). Enfin, il n’a pas été retrouvé d’effet tératogène de la sérélaxine, ni de toxicité sur le développement et la reproduction chez des singes rhésus (13). Sur le plan immuno- logique, l’incidence de la formation d’anti corps anti-sérélaxine est élevée in vitro, mais les dosages immunologiques réalisés chez des malades traités n’ont pas permis de les détecter in vivo (13).
L’absence d’effet toxicologique de la sérélaxine a été également démontrée chez l’insuffisant rénal (14) et chez l’insuf fisant hépatique (15). La sérélaxine semble donc posséder un profil de tolérance élevé, que ce soit dans les études de sécurité ou les études toxicologiques.
Pharmacodynamie et pharmacocinétique de la sérélaxine
Après administration intraveineuse (i.v.), la sérélaxine se diffuse rapidement dans le sang et se distribue rapi- dement aux organes, en particulier les reins et le foie.
Elle est ensuite rapidement éliminée par les reins
avec une décroissance sérique tri-exponentielle dans
toutes les espèces animales étudiées (13). Les para-
mètres pharmacocinétiques de la sérélaxine ont
été caractérisés à la fois chez les sujets sains et chez
patients suite à l’administration i.v., soit en injection
de bolus i.v., soit en perfusion de 20 à 48 heures selon
les populations étudiées. Après une injection i.v. d’un
bolus unique de 10 pg/kg, la concen tration sérique de
sérélaxine atteint un pic en quelques minutes, puis
suit une décroissance tri-exponentielle très rapide,
obtenue en moyenne en 1,6 heures (13). Lors de l’ad-
ministration en perfusion i.v. continue, la concentration
sérique de sérélaxine augmente rapi dement, dans les
2 premières heures pour atteindre la concentration
30
| La Lettre du Cardiologue • N° 501 - janvier 2017MISE AU POINT
La sérélaxine dans l’insuffi sance cardiaque aiguë
Fibrose
Synthèse de collagène
Dégradation de collagène NO endothélial
RVS, FSR, DFG,
ET-1 Volume redistibution
Remodelage
Metalloprotéinases
Rigidité vasculaire
Survie cellulaire
Stress oxydatif
Apoptose
Charge Ca2+
InfarctusInflammation
Médiateurs
Stress oxydatif
Perfusion tissulaire
Angiogenèse
Survie cellulaire Préservation cellulaire
Remodelage MEC
Charge myocardique
Fonction rénale1 2
3
Sérélaxine
MEC : matrice extracellulaire ; ET-1 : endothéline-1 ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; NO : monoxyde d’azote ; FSR : flux sanguin rénal ; RVS : résistance vasculaire systémique.
Figure. Effets myocardiques, vasculaires et rénaux de la sérélaxine. D’après (7).
de l’état d’équilibre en 4 à 6 heures. À l’arrêt de la perfusion, la concentration diminue rapidement, suivant un schéma similaire à celui du profi l pharmaco- cinétique en bolus i.v.
(13). Par ailleurs, la concentration sérique et la clairance systémique sont comparables chez les volontaires sains et chez les patients atteints d’IC
(13, 16, 17). Le sexe, l’âge > 65 ans, l’origine eth- nique, ou encore le poids corporel, ne semblent pas affecter la concentration sérique ou la clairance de la sérélaxine
(13). S’il n’existe aucune étude expéri mentale ou clinique d’interaction médicamenteuse avec la sérélaxine, les traitements préexistants ou adminis- trés conjointement à la sérélaxine chez les patients en ICA n’ont pas modifi é la concentration ou la clairance de la sérélaxine dans les études Pre-RELAX-AHF et RELAX-AHF
(16, 17). En raison de sa courte période d’administration en perfusion i.v., le risque de modi- fi cation pharmaco dynamique par la sérélaxine des traitements couram ment utilisés dans l’IC est faible.
Enfi n, la sérélaxine possédant une structure peptidique, son catabolisme est assuré par les protéases/peptidases et n’utilise pas la voie du cytochrome P450, limitant ainsi les risques d’inter actions médicamenteuses
(13).
Effets hémodynamiques
Les effets hémodynamiques systémiques de la
sérélaxine ont été initialement évalués dans une étude
pilote de 2005 (RLX.CHF.001), puis dans un essai
multicentrique contrôlé en double aveugle contre
placebo en 2012 (CRLX030A2201) associé à une
étude ancillaire évaluant les effets hémodynamiques
sur la circulation rénale (CRLX030A2202)
[13].
Les résultats ont montré des effets hémodynamiques
favorables, avec une réduction de la pression capillaire
pulmonaire bloquée (PCPB), de la pression artérielle
pulmonaire (PAP), des résistances pulmonaires post-
capillaires (RPCP) moyennes et une diminution des
RVS, associées à une tendance à l’augmentation de
l’index cardiaque et une améliorations des paramètres
de la fonc tion rénale par rapport au groupe
placebo
(13). Ainsi, que ce soit lors des études pilotes
ou dans les études Pre-RELAX-AHF et RELAX-AHF,
la sérélaxine a montré des effets hémodynamiques
favorables en rédui sant la précharge et la post-
charge et des effets bénéfiques sur la circulation
artérielle rénale
(fi gure)[13, 16, 17]
.
La Lettre du Cardiologue • N° 501 - janvier 2017 |
31
Efficacité clinique
Le programme de développement de la sérélaxine a inclus plus de 1 400 patients en ICA dans une étude de phase IIb (Pre-RELAX-AHF) et une étude pivot de phase III (RELAX-AHF). Les patients de ces 2 études randomisées contrôlées ont été inclus dans les 16 premières heures suivant leur arrivée à l’hôpital devant les critères suivants :
➤
une dyspnée persistante malgré un traitement par furosémide IV à une dose ≥ 40 mg ;
➤
une pression artérielle normale ou élevée
≥ 125 mmHg ;
➤
un taux de peptides natriurétiques augmenté (BNP et/ou NT-pro-BNP) ;
➤
une insuffisance rénale légère à modérée.
Le design de ces études cliniques “en intention de traiter” était conçu pour évaluer l’effet de la séré- laxine sur les paramètres cliniques hémo dynamiques et respiratoires à court et à long termes. Ont été évalués comme critères de jugement principal chez les patients inclus : la dyspnée (par une échelle visuelle analogique pendant 5 jours et une échelle de Likert durant les 24 premières heures), l’aggra vation de l’IC durant le séjour hospitalier, ainsi que les symp- tômes présents après l’hospitalisation. Les critères de jugement secondaires comportaient : critères composites de décès cardiovasculaire, de réhospi- talisation à cause de l’IC ou d’insuffisance rénale à 60 jours, la mortalité intrahospitalière, la mortalité cardiovasculaire et la survie à 60 jours ainsi qu’à 180 jours (16, 17). L’étude Pre-RELAX-AHF a cherché à évaluer l’effet de sérélaxine, administrée en perfu- sion continue pendant 48 heures dès la confirmation de la décompensation aiguë de l’IC, sur l’hémody- namique et la fonction rénale chez 234 patients insuffisants cardiaques (16). Les résultats positifs de cette étude préliminaire ont conduit à l’élabo- ration d’un protocole de phase III (RELAX-AHF) afin d’évaluer la sérélaxine dans une étude prospective multicentrique internationale randomisée en double aveugle pour le traitement de la décompensation aiguë de l’IC (17). Ce protocole de recherche clinique en “intention de traiter”, qui a inclus 1 161 patients, a permis d’obtenir un certain nombre de données sur le profil de tolérance hémo dynamique de la molé- cule. L’étude avait pour objectif principal d’évaluer l’amélioration de la dyspnée au cinquième jour par une échelle analogique et, au sein de la popu- lation de patients les plus dyspnéiques, l’amélio- ration de la sensation de dyspnée par une échelle de Likert durant les 24 premières heures. Les 2 critères secondaires d’efficacité de l’étude étaient :
➤
un critère composite de mortalité CV ou de réhospitalisation due à l’IC ou d’insuffisance rénale au soixantième jour ;
➤
un critère composite d’aggravation de l’ICA durant le séjour hospitalier, d’événements indési- rables liés à l’IC durant l’hospitalisation, et des décès toutes causes aux cinquième et au quator- zième jours.
Les autres critères d’évaluation de l’efficacité de la sérélaxine comprenaient l’évaluation des signes et des symptômes de congestion, la dose totale de diurétiques de l’anse administrée, et la durée du séjour à l’hôpital, y compris les jours en réani- mation ou en unité de soins intensifs cardiologiques (USIC). L’étude comprenait également une éva- luation de la mortalité CV à 180 jours, ainsi que la morta lité toutes causes confondues à 180 jours.
Enfin, différents biomarqueurs ont été évalués :
➤
troponine T hyper-sensible (hs-cTnT), pour évaluer la souffrance myocardique ;
➤
créatinine et cystatine-C, afin d’évaluer la fonc tion rénale ;
➤
peptides natriurétiques, BNP ou NT-proBNP, pour le stress hémodynamique ;
➤
enzymes hépatiques, ALAT et ASAT, pour la fonc- tion hépatique.
Sur le critère de jugement principal de l’étude, un bénéfice modeste mais significatif de la sérélaxine sur le score visuel de dyspnée a été observé, sans que la tendance positive ne soit significative sur l’échelle de Likert. Sur les critères secondaires, on retrouvait, dans le bras sérélaxine, une réduction de la durée de séjour et des doses de diurétiques admi nistrées, mais pas de bénéfices sur les réhospita- lisations. D’autres résultats encourageants ont été constatés dans le bras sérélaxine par rapport au placebo dans l’analyse des différents biomarqueurs testés, qui ont tous présenté une diminution précoce et signifi cative de leurs taux plasmatiques. Parmi les critères secon daires, c’est la réduction signifi- cative de la mortalité toutes causes (HR : 0,63 ; IC
95: 0,42–0,93 ; p = 0,019) au cours des 180 jours de suivi qui a retenu l’atten tion, confirmant un résultat proche de celui déjà observé dans l’essai Pre- RELAX-AHF
(16, 17).Perspectives pour l’usage de la sérélaxine en pratique clinique
Après bien des déceptions, la sérélaxine semble pouvoir
ouvrir de nouvelles perspectives dans l’ICA suite
32
| La Lettre du Cardiologue • N° 501 - janvier 2017MISE AU POINT
La sérélaxine dans l’insuffisance cardiaque aiguë
aux résultats encourageants de l’étude RELAX-AHF.
Par ailleurs, l’analyse rétrospective des données four- nies par les précédentes études semblent conforter l’hypothèse d’un effet protecteur organique extra- cardiaque (18, 19). La poursuite du dévelop pement de cette molécule par la mise en place d’un deu- xième grand essai randomisé contrôlé de phase IIIb (RELAX-AHF-2, NCT01870778) avec les mêmes critères d’inclusion et la même méthodo logie, mais dont le critère de jugement principal est la morbimortalité à 6 mois. Ainsi, cette étude inter- nationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle et dont le recrutement s’est achevé récem- ment, vise-t-elle à montrer un effet bénéfique sur la mortalité à 180 jours de l’ajout de la sérélaxine au traite ment usuel de l’ICA sur une population cible de 6 800 patients. Dans 2 autres études multicentriques et randomisées, l’une asiatique (RELAX-AHF-ASIA), l’autre paneuropéenne (RELAX-AHF-EU), le promo- teur cherche à comparer la sérélaxine au traitement habituel afin de démontrer l’effet favorable sur la diminution du taux d’aggra vation de l’ICA et la morta- lité toutes causes lors des 5 premiers jours de la prise en charge. Gageons que les résultats de ces études apportent les éléments précisant la place éventuelle de la sérélaxine en pratique clinique courante.
En parallèle, il apparaît essentiel de conduire des recherches permettant de définir les mécanismes d’ac- tion de la sérélaxine dans l’ICA qui restent aujourd’hui largement spéculatifs, ce qui implique en parti culier le développement indispensable de modèles expéri- mentaux d’ICA qui à ce jour font défaut.
Conclusion
L’approche pharmacologique apportée par la sérélaxine est originale à la fois sur le mode d’action et sur la cible thérapeutique. En effet, en ciblant les ICA à pression artérielle systolique normale ou élevée, le traitement est susceptible d’améliorer la dyspnée, de diminuer l’aggra vation de l’IC et d’améliorer la morbi mortalité. Par ailleurs, s’il s’agit d’une population particulière par rapport aux précédentes études menées dans l’ICA, com- posée essentiel lement de patients ayant une FEVG préservée. Les résultats préliminaires montrent un bénéfice sur la mortalité à 180 jours qui doit être confirmé. Cependant, les signaux en terme de sécu- rité sont rassurants, et la tendance au béné fice clinique a le mérite d’être explorée dans 2 études cliniques aux designs appropriés. ■
1. Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL et al. Charac- teristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: Rationale, design, and prelimi- nary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).
Am Heart J 2005;149:209-16.
2. Butler J, Gheorghiade M, Kelkar A et al. In-hospital worsening heart failure. Eur J Heart Fail 201;17(11):1104-13.
3. Cook TD, Greene SJ, Kalogeropoulos AP et al. Temporal changes in postdischarge mortality risk following hospitalization for heart failure (from the EVEREST Trial).
Am Cardiol 2016;117(4):611-6.
4. Butler J, Fonarow GC, Zile MR et al. Developing the- rapies for heart failure with preserved ejection fraction:
current state and future directions. JACC Heart Fail 201;2(2):97-112.
5. Relaxin/insulin-like family peptide receptor, RXFP1 et RXFP2. Disponible sur : www.guidetopharmacology.
org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=60 6. Dschietzig T, Alexiou K, Kinkel HT et al. The positive inotropic effect of relaxin-2 in human atrial myocardium is preserved in end-stage heart failure: role of G(i)-phosphoino- sitide-3 kinase signaling. J Card Fail 2011;17(2):158-66.
7. Samuel CS, Du XJ, Bathgate RA et al. ‘Relaxin’ the stiffened heart and arteries: The therapeutic potential
for relaxin in the treatment of cardiovascular disease.
Pharmacol Ther 2006;112(2):529-52.
8. Bathgate RA, Halls ML, van der Westhuizen ET et al.
Relaxin family peptides and their receptors. Physiol Rev 2013;93(1):405-80.
9. Dschietzig T, Richter C, Bartsch C et al. The pregnancy hormone relaxin is a player in human heart failure. FASEB J 2001;15(12):2187-95.
10. Teichman SL, Unemori E, Teerlink JR et al. Relaxin:
review of biology and potential role in treating heart failure. Curr Heart Fail Rep 2010;7(2):75-82.
11. Voors AA, Dahlke M, Meyer S et al. Renal hemodynamic effects of serelaxin in patients with chronic heart failure:
a randomized, placebo-controlled study. Circ Heart Fail 2014;7(6):994-1002.
12. Dschietzig T, Alexiou K, Kinkel HT et al. The positive inotropic effect of relaxin-2 in human atrial myocardium is preserved in end-stage heart failure: role of G(i)-phos- phoinositide-3 kinase signaling. J Card Fail 2011;17(2):
158-66.
13. Dahlke M, Ng D, Yamaguchi M et al. Safety and tolera- bility of serelaxin, a recombinant human relaxin-2 in develo- pment for the treatment of acute heart failure, in healthy Japanese volunteers and a comparison of pharmacokinetics
and pharmacodynamics in healthy Japanese and Caucasian populations. J Clin Pharmacol 2015;55(4):415-22.
14. Dahlke M, Halabi A, Canadi J et al. Pharmacokinetics of serelaxin in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease requiring hemodialysis: A single- dose, open-label, parallel-group study. J Clin Pharmacol 2016;56(4):474-83.
15. Kobalava Z, Villevalde S, Kotovskaya Y et al. Phar- macokinetics of serelaxin in patients with hepatic impairment: a single-dose, open-label, parallel group study.
Br J Clin Pharmacol 2015;79(6):937-45.
16. Teerlink JR, Metra M, Felker GM et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre- RELAX-AHF): a multicentre, randomised, place- bo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study.
Lancet 2009;373(9673):1429-39.
17. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA et al. Serelaxin, recom- binant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial.
Lancet 2013;381(9860):29-39.
18. Diez J, Ruilope LM. Serelaxin for the treatment of acute heart failure: a review with a focus on end-organ protection.
Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016;2(2):119-30.
19. Tran HA, Lin F, Greenberg BH. Potential new drug treat- ments for congestive heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2016;25(7):811-26.
Références bibliographiques
N. Peschanski déclare avoir des liens d’intérêts avec Novartis : investigateur de l’étude RELAX-AHF-2.
P. Mulder et V. Richard n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
