La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 9 - octobre 2016 | 487
DOSSIER
Antitumoraux &
populations particulières
F. Goldwasser
Figure. Mesure de l’index musculaire au niveau de la 3e vertèbre lombaire : exemple d’un patient obèse sarcopénique. A. Sélection d’une coupe de scanner au niveau de L3. B. Contourage en jaune des muscles abdominaux, psoas et paravertébraux à partir de leur aspect anatomique. C. Application d’un fi ltre de densité en rouge correspondant aux muscles striés squelettiques (de −29 à +150 unités Hounsfi eld).
L’index musculaire L3 correspond à la surface musculaire en L3 rapportée à la taille au carré. Des valeurs inférieures aux seuils de 55,4 cm2/m2 pour les hommes et de 38,9 cm2/m2 pour les femmes défi nissent la sarcopénie (d’après [12]) [Images analysées à l’aide du logiciel ImageJ v1.42q].
A B C
Antitumoraux et cachexie
Anticancer agents and cachexia
F. Goldwasser*, A. Jouinot*
* Service de cancérologie, groupe hospitalier Cochin-Port-Royal, AP-HP, Paris ; faculté de médecine Paris- Descartes.
Asthénie, amaigrissement et fonte musculaire : un syndrome clinique négligé qui menace la survie
La maladie cancéreuse est surtout regardée comme un syndrome tumoral, donc comme une proliféra- tion cellulaire ayant plus ou moins diffusé hors de l’organe d’origine. Elle est aussi une anomalie de la respiration cellulaire susceptible de retentir sur l’hôte, indépendamment de la diffusion (1, 2) . La cachexie cancéreuse est un syndrome métabolique qui peut être présent, y compris en l’absence de perte de poids : on parle alors de précachexie. Ce syndrome est lié à l’infl ammation et à la libération de chimiokines, dont une cible est le muscle. La fonte musculaire est une caractéristique de la cachexie et conduit progressivement à un retentissement fonc- tionnel. La physiopathologie est dominée par des balances protéique et énergétique négatives (2-5) . L’asthénie au cours de ce syndrome ne doit pas être considérée uniquement pour son impact sur la
qualité de vie, mais également comme un indicateur associé à une réduction de la survie. C’est pourquoi l’action pluriprofessionnelle précoce sur l’asthénie, l’attention portée à la réduction des ingesta, le conseil diététique et le soin palliatif précoce sont susceptibles d’infl uencer la survie (6) .
Les critères diagnostiques de la cachexie reposent sur l’importance de l’amaigrissement, la valeur de l’indice de masse corporelle (IMC) ou la réduc- tion de la masse musculaire (sarcopénie) [2-5] . Un progrès notable dans l’étude clinique de la cachexie a été de définir une méthode de mesure de la sarco- pénie par scanner, permettant reproductibilité et validation externe (7) . La mesure de l’indice de masse musculaire en L3 est bien standardisée et facile à mettre en œuvre en pratique (figure) . La mesure de la dépense énergétique de repos (DER) par calorimétrie indirecte est réalisable en ambulatoire et permet de déterminer si le patient est hypermétabolique. C’est le cas près de 1 fois sur 2, en particulier dans les cancers pulmonaires et pancréatiques. Cela permet également de savoir si les ingesta sont suffisants ou si des mesures
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diététiques, voire des interventions nutritionnelles, doivent être mises en œuvre précocement.
La dénutrition résulte d’un déséquilibre entre les apports et les besoins protéino-énergétiques de l’organisme. En pratique, une perte de poids récente, un IMC bas et une baisse du taux d’albu- mine ou de préalbumine doivent faire évoquer une dénutrition. Les seuils retenus par la Société franco- phone Nutrition clinique et métabolisme (SFNEP) pour définir la dénutrition varient également selon l’âge (tableau).
Les cancérologues sont familiers de la mesure du Performance Status (PS) ou de celle de l’indice de Karnofsky. Ces indicateurs reflètent le retentisse- ment de ce syndrome sur l’activité du patient et ont une valeur pronostique et prédictive de la toxicité aiguë bien établie. Toutefois, ces scores demeurent grossiers, semi-quantitatifs, sujets à variabilité inter- observateurs, et sont donc insuffisants.
L’étude nationale française Nutricancer a montré que 50 % des patients de PS 2 sont dénutris ainsi que 1/4 des patients de PS 0-1 (fit) [8]. La dénutrition et la sarcopénie sont des facteurs pronostiques indépen- dants du stade de la maladie et justifient de prêter à la relation hôte-tumeur une attention égale à celle portée à l’extension de la maladie tumorale (9, 10).
Récemment, une classification définissant plusieurs grades selon l’intensité de la perte de poids et de la valeur de l’IMC a permis d’identifier des survies très différentes, à stade égal, en fonction de l’état nutritionnel, réalisant un “TNM de la cachexie” (11).
Dans cette classification établie d’après les données de plus de 8 000 patients, la perte de poids et l’IMC bas constituaient des facteurs pronostiques de la survie globale, indépendants de l’âge, du sexe, du type tumoral, du stade et du PS. À partir de la perte de poids et de l’IMC, les auteurs ont développé un système de grade de l’état nutritionnel allant de 0 (non dénutri) à 4 (très dénutri), associé à une forte valeur pronostique. Ainsi, le grade 4 – pouvant corres- pondre, par exemple, à une perte de poids supérieure à 15 % avec un IMC inférieur à 28 kg/m2 ou à une perte de poids supérieure à 6 % avec un IMC inférieur à 20 kg/ m2 – était associé à un risque de décès 3 fois plus élevé que le grade 0.
C.M. Prado et al. ont identifié des seuils associés à la survie pour définir la sarcopénie sur une cohorte de 2 115 patients obèses atteints d’un cancer pulmonaire ou digestif (12).
Avec ces seuils, 15 % des patients étaient considérés comme sarcopéniques. La médiane de survie était de 11,3 mois chez les patients obèses sarcopéniques, contre 21,6 mois chez les patients obèses non sarcopéniques.
toxiques, thérapies ciblées – dans cette population pose 3 problèmes distincts qui tous exposent à un excès d’iatrogénie et à une perte de chances : accentuation dela cachexie, par l’augmentation de la dépense énergétique, indépendamment de l’effet sur le syndrome tumoral ; la toxicité aiguë plus élevée en cas de dénutrition ou de sarcopénie ; le calcul de la dose, fixe, rapportée au poids total ou à la surface corporelle, expose à des surdosages chez le patient sarcopénique, et plus encore chez le patient obèse sarcopénique.
Sarcopénie
Obésité sarcopénique
Summary
Cancers are not only cellular proliferations resulting in a tumor syndrom. They also are an alteration of the ener- getic metabolism leading to increased rest energy expen- diture, asthenia, sarcopenia, and malnutrition. This second syndrom leads to precachexia, then to cachexia, and is a major cause of mortality. The prescription of anticancer agents-cytotoxic or targeted therapies-in this population is associated with 3 issues, all potentially resulting in excessive iatrogeny and loss of chance. Anticancer agents increase cachexia through the increased energetic expendi- ture, independantly of their effect on the tumor syndrom.
Acute toxicity is higher in case of sarcopenia or malnutrition.
Dose miscalculation, either fixed, in mg/kg, or in mg/m2, in sarcopenic or obese sarcopenic patients.
Keywords
Cachexia Malnutrition Sarcopenia Sarcopenic obesity
Tableau. Définitions de la dénutrition modérée et de la dénutrition sévère d’après les seuils de la Société francophone Nutrition clinique et métabolisme.
Dénutrition modérée Dénutrition sévère Âge < 70 ans
Perte de poids (%) – en 1 mois – en 6 mois
5-10 10-15
≥ 10
≥ 15
IMC (kg/m2) < 18,5 < 16
Albuminémie (g/l) < 30 < 20
Préalbuminémie (g/l) < 0,11 < 0,05
Âge ≥ 70 ans Perte de poids (%) – en 1 mois – en 6 mois
5-10 10-15
≥ 10
≥ 15
IMC (kg/m2) < 21 < 18
Albuminémie (g/l) < 35 < 30
IMC : indice de masse corporelle.
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DOSSIER
Cachexie et place des antitumoraux
En cas de maladie tumorale hypersensible aux anti- tumoraux, la réduction de volume induite par les médicaments va être telle que la relation tumeur- hôte va s’améliorer. Et cela bien que les antitumo- raux aient transitoirement accentué l’anorexie, la dépense énergétique, l’asthénie, le PS, la dénutrition et la fonte musculaire. En revanche, dès que l’on sort du cadre très étroit de la maladie hypersen- sible, l’effet sur la menace vitale en cas de cachexie est rapidement défavorable, car la chimiothérapie accentue la cachexie. Cytotoxiques et thérapies ciblées ont une toxicité musculaire qui aggrave la fonte musculaire (13). Cela a été clairement montré par S. Antoun et al., qui ont comparé l’évolution de la masse musculaire des patients atteints d’un cancer rénal métastatique traités par sorafénib ou par placebo dans l’essai pivotal mené pour l’autorisa- tion de mise sur le marché (AMM) du sorafénib (14).
Il faut donc garder à l’esprit que l’éventuel effet béné- fique sur le syndrome tumoral est couplé avec un effet cumulatif défavorable sur la cachexie. C’est une des explications du bénéfice en survie du soin palliatif précoce : ce sont les patients qui ont reçu la chimio- thérapie le moins longtemps qui ont vécu le plus longtemps, possiblement du fait de l’effet délétère de la chimiothérapie chez les sujets cachectiques en phase avancée (6). Il faut donc une maladie suscep- tible d’être très sensible aux antitumoraux d’après les données de la littérature, et que le syndrome tumoral soit au moins aussi menaçant pour la survie que la cachexie, pour que l’on puisse retenir une indication d’antitumoraux dans le contexte défavorable d’une cachexie. Un PS altéré, ou un bon PS mais une albu- minémie basse ou une altération du muscle sont associés à une survie défavorable (15-17) et sont de mauvais candidats pour les essais précoces (18, 19).
Cachexie et pharmacocinétique des antitumoraux
Au cours de la cachexie, 2 paramètres vont influencer directement la pharmacocinétique des médicaments :
➤ la diminution de l’albuminémie va conduire à une augmentation de la fraction libre des antitumoraux fortement liés à l’albumine, ce qui va accroître leur concentration plasmatique, ce qui provoquera ensuite un effet pharmacodynamique accru et une toxicité aiguë. Ce sera le cas, par exemple, pour l’étoposide, l’irinotécan, le sorafénib, etc. ;
➤ la diminution de la masse maigre et la sarcopénie vont également s’associer à une augmentation de la concentration plasmatique du médicament anti- tumoral. La sarcopénie peut être physiologiquement liée au grand âge, ou pathologique. Lorsque l’on dose l’antitumoral, on note un doublement en moyenne de l’aire sous la courbe du médicament chez le patient sarcopénique, ce qui représente une sur - exposition plasmatique considérable, qui se traduit par une toxicité aiguë précoce (20, 21). C’est pour- quoi un excès de toxicité aiguë a été observé chez le sujet âgé lors de l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) à la dose de l’AMM et que la tolérance, à dose égale, est moindre chez les femmes, dont la masse maigre est habituellement inférieure à celle des hommes à âge égal.
Cachexie et toxicité aiguë des antitumoraux
Le PS donne déjà une première évaluation : les patients de PS 2 sont davantage sujets à des toxicités limi- tantes. Cela a été particulièrement net lors du déve- loppement des poisons de la topo-isomérase I (22, 23), mais un PS normal ne doit pas rassurer trop vite. Les patients ayant une masse maigre réduite ou un IMC bas ont davantage de toxicité aiguë précoce, d’une part, par surexposition plasmatique au principe actif, et, d’autre part, à niveau d’exposition donné, ils sont plus sensibles à l’effet toxique : immunité dimi- nuée, dénutrition, renouvellement cellulaire ralenti conduisent à un risque de neutropénie fébrile et de toxicité intestinale ou muqueuse aiguë plus élevé.
Ainsi, la fréquence des toxicités aiguës limitantes chez 84 patients traités par afatinib passe de 18,8 à 71,4 % en cas de dénutrition et d’IMC bas (24). L’inflammation (CRP > 10 mg/l), l’hypoalbuminémie, liée à l’inflam- mation ou à la dénutrition, sont corrélées à un risque toxique accru (25-33). Cela a conduit l’équipe écossaise de D.C. McMillan et al. (34) à proposer le Glasgow Prognostic Score (GPS) puis le mGPS, qui reposent sur la CRP et l’albuminémie et sont corrélés au pronostic et à la toxicité plus finement que le PS. La lymphopénie est également liée au risque de neutropénie fébrile.
Cachexie et erreur de calcul de dose des antitumoraux
Les chimiothérapies cytotoxiques et les thérapies ciblées sont des médicaments à index thérapeutique étroit. Les chimiothérapies sont pour la plupart pres-
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crites en fonction de la surface corporelle, calculée à partir du poids et de la taille par la formule de Du Bois et Du Bois. Les patients ayant des paramètres anthropo métriques similaires reçoivent donc une dose identique, quelle que soit leur composition corpo- relle. Or, la répartition entre la masse musculaire – qui correspond aux tissus métaboliquement actifs – et le tissu adipeux est très variable d’un patient à l’autre.
L’IMC et la surface corporelle sont de mauvais reflets de la masse musculaire chez les patients atteints d’un cancer. La sarcopénie peut être masquée par un excès de tissu adipeux. Si 100 % des patients ayant un IMC bas (< 18,5 kg/ m2) sont sarcopéniques, 60 à 70 % des patients ayant un IMC normal (18,5 à 25 kg/m2) et 30 à 40 % de ceux ayant un IMC élevé (> 25 kg/m2) le sont également. Ainsi, à surface corporelle égale, les patients sarcopéniques non diagnostiqués sont exposés à une toxicité aiguë accrue.
Une seconde difficulté tient au fait que l’évaluation de la fonction rénale se fait à partir de formules qui intègrent la créatinine et le poids. Cela conduit, chez le patient sarcopénique ou dénutri, à un risque de sur - estimation de la fonction rénale, car la créatininémie est plus basse en cas de masse musculaire réduite (35).
De plus, si le patient est à la fois sarcopénique et en surpoids (obésité sarcopénique), alors à l’erreur précédente s’ajoute celle liée à l’usage du poids dans la formule d’évaluation de la fonction rénale. Chez le sujet obèse sarcopénique, le poids total ne reflète pas la masse maigre.
Le dosage de certains médicaments est réalisable en routine et pourrait aider à adapter leur prescrip- tion. Des études prospectives seront nécessaires pour tester l’effet de l’adaptation des doses à la masse musculaire sur la survenue des toxicités, mais aussi sur l’efficacité des traitements et la survie
globale. Le suivi diététique est une composante essentielle du suivi thérapeutique. Les inhibiteurs de MEK ont induit un gain de masse musculaire chez des patients atteints de cholangiocarcinome (36).
Ces résultats très intéressants sont à confirmer.
Enfin, l’intérêt de l’activité physique pour entretenir, voire améliorer la masse musculaire et sa fonction lors d’un traitement antitumoral devra faire l’objet d’études cliniques.
Que retenir en pratique, en 5 points ?
La survie en cancérologie est influencée non seule- ment par le contrôle du syndrome tumoral, mais aussi par l’évolution de l’état nutritionnel et mus- culaire. Les antitumoraux, par leur mécanisme d’action, aggravent cet état et sont susceptibles de réduire la survie.
Le patient dénutri est exposé à un risque accru de toxi- cité des chimiothérapies : à exposition égale, le risque de neutropénie fébrile et de sepsis grave est plus élevé.
Le patient sarcopénique cumule fragilité accrue et surexposition aux antitumoraux du fait de la réduc- tion de la masse maigre et du volume de distribution des médicaments.
Le calcul de la dose des médicaments rapportée à la surface corporelle, au poids total, ou à dose fixe, comporte des risques d’erreur importants si la composition corporelle est très modifiée.
Il existe un risque élevé d’erreur d’évaluation de la fonction rénale chez le patient sarcopénique, et plus encore chez le patient obèse sarcopénique. Cela rend souvent compte des toxicités inattendues au
premier cycle. ■
F. Goldwasser déclare avoir des liens d’intérêts avec Fresenius Kabi (board d’experts).
A. Jouinot déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Références bibliographiques (suite de la page 490)
