Apport des allergènes moléculaires dans le diagnostic des allergies respiratoires

DOSSIER

Allergologie

J.M. Perotin

Apport des allergènes

moléculaires dans le diagnostic des allergies respiratoires

Interest of molecular allergology in the diagnosis of respiratory hypersensitivity

J.M. Perotin*^, **, J.F. Fontaine*

* Service des maladies respiratoires et allergiques, Inserm UMRS 903, CHU de Reims.

** Inserm UMRS 903, CHU de Reims.

L

Celle-ci est définie par l’existence d’un anticorps pouvant reconnaître 2 allergènes différents. Ainsi, l’IgE spécifique de Bet v 1 est capable de reconnaître l’homologue de la pomme Mal d 1, phénomène à l’origine du syndrome pomme-bouleau, et plus géné- ralement d’une partie des réactions croisées entre pollens et fruits (1). Enfin, les allergènes moléculaires utilisés actuellement pour le diagnostic peuvent être naturels, c’est-à-dire extraits de sources allergéniques et purifiées, ou recombinants, c’est-à-dire produits de manière exogène dans une cellule procaryote (bac- térie) ou eucaryote (levure, cellule d’insecte, plante) dont l’ADN a été modifié par recombinaison géné- tique. Les allergènes naturels purifiés sont précédés de la lettre “n” et les allergènes recombinants, de la lettre “r” (2). Plus de 3 000 allergènes moléculaires

ont été décrits et caractérisés, puis répertoriés dans différentes banques de données (www.allergome.org ; www.allergen.org ; www.allerdata.com).

Principales familles

d’allergènes responsables d’allergies croisées

Certaines familles d’allergènes, présents dans différentes sources allergéniques, sont à l’origine de fréquentes réactions croisées. Leur détection repose sur le dosage d’IgE spécifiques d’allergènes moléculaires.

Profilines

Les profilines sont des protéines de 12 à 15 kDa impliquées dans l’organisation du cytosquelette et la transduction du signal des cellules eucaryotes.

Elles présentent une très forte homologie de séquence (> 75 %), à l’origine d’une très fréquente réactivité croisée entre végétaux (1, 3). Il s’agit d’allergènes mineurs, responsables de tableaux de polysensibilisation mais dont la pertinence clinique dans la survenue de symptômes respiratoires reste peu connue. Les profilines peuvent être respon- sables d’allergies alimentaires habituellement peu sévères (syndrome oral) en raison de leur sensibi- lité à la pepsine. Les patients peuvent notamment présenter des symptômes lors de la consommation de melon, pastèque, agrumes, banane, ananas ou tomate. Les dosages unitaires d’IgE spécifiques actuellement disponibles sont Phl p 12 (phléole), Bet v 2 (bouleau), Pru p 4 (pêche) et Hev b 8 (latex).

La Lettre d'ORL et de chirurgie cervico-faciale • N° 348 - janvier-février-mars 2017 | 17 sensibilisation aux allergènes moléculaires permet de distinguer les vraies multisensibilisations des allergies

croisées, notamment dans le cadre des allergies polliniques. Indispensable dans les allergies alimentaires associées aux allergies respiratoires, elle permet d’en affiner le pronostic.

Rhinite Allergie croisée

Highlights

»Allergenic sources (pollens, mites, etc.) are made up of numerous antigenic mole­

cular components, including molecular allergens that cor­

respond to protein structures.

Many molecular allergens have been described. The sequence homology of some molecular allergens explains the phenom­

enon of cross­reactions.

»The allergenic diagnosis is based on interview and skin prick tests. The assessment of a sensitization to molecular allergens should not replace this first step of diagnosis.

However, it will allow the dis­

crimination between a true multi­sensitization and crossed allergies, especially in the context of pollen allergies. It will also precise the prognosis of food allergies associated with respiratory allergies.

Keywords

Molecular allergen Asthma

Rhinitis Cross­reaction En raison de la forte réactivité croisée observée

entre profilines, le dosage d’un seul marqueur de sensibilisation est suffisant.

Pathogenesis-Related-10

Les Pathogenesis-Related-10 (PR-10) sont des pro- téines de défense des cellules eucaryotes d’environ 17 kDa avec une forte homologie de séquence et dont le chef de file est Bet v 1 (bouleau). Elles sont impliquées dans l’allergie respiratoire aux pollens de bétulacées (bouleau, aulne, noisetier) et de fagacées (châtaignier, chêne, hêtre). Elles peuvent fréquem- ment induire une allergie alimentaire aux fruits (principalement les rosacées), légumes, noisettes et légumineuses (arachide, soja), habituellement peu sévère (syndrome oral) en raison de leur sensibilité à la chaleur et à la digestion (1, 3). Les dosages uni- taires disponibles actuellement sont nombreux. On peut citer Bet v 1 (bouleau), Cor a 1 (noisette), Pru p 1 (pêche), Ara h 8 (arachide) et Api g 1.01 (céleri).

Protéines de transfert lipidique non spécifiques

Les protéines de transfert lipidique (LTP) non spé- cifiques (nsLTP), dont Pru p 3, allergène majeur de la pêche, sont de petites protéines (7 à 9 kDa) pré- sentes principalement dans les couches extérieures des végétaux. L’homologie de séquence des nsLTP varie en fonction des sources allergéniques. Ainsi, il existe une réactivité croisée importante entre les fruits de la famille des rosacées, les agrumes, le raisin, les noix, les carottes et le riz. En revanche, il existe une réactivité croisée faible entre les LTP des fruits et les nsLTP des pollens (pariétaire, armoise, platane, olivier) [1, 4]. Les nsLTP sont stables à la chaleur et à la digestion, et peuvent ainsi induire des réactions allergiques alimentaires souvent sévères (5). Les nsLTP polliniques semblent également associées à des symptômes respiratoires plus sévères (1). Les dosages unitaires disponibles actuellement sont Ole e 7 (olivier), Art v 3 (armoise), Par j 2 (pariétaire), Ara h 9 (arachide), Tri a 14 (blé), Cor a 8 (noisette), Pru p 3 (pêche), Mal d 3 (pomme) et Jug r 3 (noix).

Polcalcines

Les polcalcines sont des protéines d’environ 8 kDa impliquées dans la régulation du calcium pour la germination des pollens. Ce sont des panallergènes présents dans de très nombreuses espèces végétales, avec un fort niveau de réactivité croisée en raison d’un haut degré d’homologie de séquence. Elles ne sont, en revanche, pas présentes dans les fruits, donc non impliquées dans des allergies alimentaires. Il s’agit d’allergènes mineurs, responsables de tableaux de polysensibilisation, mais dont la pertinence clinique dans la survenue de symptômes respira- toires reste peu connue (1, 3). Les dosages unitaires disponibles actuellement sont Bet v 4 (bouleau) et Phl p 7 (phléole).

Allergologie moléculaire en pratique clinique

Allergie pollinique

Parmi les arbres présents en France, ceux qui appar- tiennent aux familles des bétulacées et des fagacées, que l’on voit essentiellement dans le Nord-Est, ont un haut degré de réactivité croisée. Leur période de pollinisation commence habituellement entre fin mars et mi-avril, pour une durée variable de 2 à 8 semaines selon les conditions météorologiques.

Les principaux allergènes croisants de ces familles d’arbres sont le groupe des PR-10, allergènes majeurs et cliniquement pertinents, ainsi que des profilines, polcalcines et isoflavones réductases, allergènes mineurs et peu impliqués dans la sur- venue d’allergies respiratoires (tableau, p. 18) [1, 3].

Les oléacées (olivier, frêne, troène, lilas) ont une période de pollinisation d’avril à juin. La famille des protéines Ole e 1-like (dont Ole e 1 du pollen d’oli- vier) est responsable de la majorité des cas d’allergie aux pollens d’oléacées. Les autres allergènes décrits sont des profilines et des glucanases, allergènes majeurs, et des polcalcines, superoxyde dismutase et nsLTP, allergènes mineurs (1).

En région méditerranéenne, les cupressacées (cyprès, cèdre, genévrier) ont une période de pollinisation qui s’étend de janvier à avril. Les principaux aller-

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Allergologie

Tableau. Principales familles allergéniques des pollens. Les allergènes majeurs sont indiqués en gras. Les allergènes pour lesquels il existe un dosage d’IgE spécifiques unitaire sont indiqués en italique. PR­10ProfilinesPolcalcines Isoflavones réductases

Ole e 1 ­like

Superoxyde dismutase

nsLTPBêta­ glucanases

Pectates lyases

TLPPoly­ galacturonases

Invertase inhibiteur

Bêta­ expansineRibonucléaseDéfensine -like

Cystéine protéase

Bétulacées

Bouleau Aulne Charme Noisetier

Bet v 1 Aln g 1 Car b 1 Cor a 1

Bet v 2 Aln g 2 Car b 2 Cor a 2

Bet v 3, Bet v 4 Aln g 4 Car b 4

Bet v 6 Cor a 6Cor a 8

Bet v TLP Cor a TLP

Fagacées

Châtaignier Chêne Hêtre

Cas s 1 Que a 1 Fag s 1

Cas s 2 Que a 2Que a 4Cas s 8Cas s TLP

Oléacées

Olivier Frêne Troène Lilas

Ole e 2Ole e 3, Ole e 8Ole e 12 Fra e 12Ole e 1 Fra e 1 Lig v 1 Syr v 1

Ole e 5Ole e 7Ole e 9 Fra e 9Ole e 13

Cupressacées

Cyprès Cèdre GenévrierJun o 4

Cup a 1, s 1 Cry j 1 Jun a 1

Cup s 3 Jun a 3Cry j 2 Jun a 2

Platanes

Platane Pla a 3Pla a 2Pla a 1

Graminées

Phl p 12Phl p 7Phl p 11Phl p 1Phl p 5

Herbacées

Ambroisie Armoise Pariétaire Plantain

Amb a 8 Art v 4 Par j 3

Amb a 9, 10 Art v 5 Par j 4Pla l 1Amb a 6 Art v 3 Par j 1, 2 

Amb a 1 Art v 6Art v TLPAmb a 4 Art v 1Amb a 11 nsLTP : protéine de transfert lipidique non spécifique ; PR­10 : Pathogenesis­Related­10 ; TLP : Thaumatin­Like Protein.

La Lettre d'ORL et de chirurgie cervico-faciale • N° 348 - janvier-février-mars 2017 | 19 gènes majeurs sont des pectates lyases et des poly-

galacturonases, à haut degré de réactivité croisée.

Les allergènes des pollens de platane (mars-avril) comprennent des protéines à fonction invertase inhibiteurs (Pla a 1), à activité polygalacturonase (Pla a 2) et des nsLTP (Pla a 3) [1].

Les graminées, ubiquitaires dans le monde, ont une période de pollinisation s’étendant de mai à août, chevauchant celle de certains arbres et d’herbacées.

Les pollens de graminées sont des sources aller- géniques importantes avec une réactivité croisée élevée. De nombreux allergènes moléculaires ont été identifiés, dont Phl p 1, allergène majeur et marqueur de sensibilisation au pollen de graminées, Phl p 5, allergène majeur, Phl p 4 (réactivité croisée avec Amb a 1 de l’ambroisie), Phl p 7 (polcalcine), Phl p 12 (profiline) et Phl p 11 (Ole e 1-like) [tableau] (1).

Les herbacées (armoise, ambroisie, plantain, parié- taire, tournesol, camomille) ont une période de pollini- sation dépendant des conditions environnementales.

Les allergènes cliniquement pertinents comprennent des pectates lyases et des défensine-like, à l’origine d’une réactivité croisée importante, des nsLTP (Art v 3 présente une réactivité croisée avec les nsLTP des fruits) et des protéines Ole e 1-like, toutefois de faible homologie de séquence et à faible niveau de réac- tivité croisée avec les autres protéines Ole e 1-like.

Les pollens d’herbacées comprennent également des profilines et des polcalcines.

En raison du chevauchement des saisons polliniques, le diagnostic de l’allergie pollinique peut être dif- ficile, en particulier en cas de polysensibilisation.

Le dosage des IgE spécifiques des allergènes molé- culaires des pollens pourra permettre de :

➤ distinguer une réelle multiallergie d’une réactivité croisée liée à une sensibilisation à un panallergène tel qu’une polcalcine (Bet v 2) ou une profiline (Bet v 4), habituellement peu cliniquement pertinentes ;

➤ prouver une sensibilisation à une famille d’al- lergènes majeurs et/ou cliniquement pertinents, en particulier en cas d’indication d’une immunothérapie spécifique (Bet v 1, Ole e 1, Cup a 1, Pla a 1, Phl p 1, Amb a 1, Art v 1 et Par j 2) ;

➤ expliquer et évaluer le pronostic d’une allergie croisée pollen-végétaux (Bet v 1, Bet v 2 et Art v 3).

Allergie aux acariens

Les principales espèces d’acariens sont Dermato- phagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus et Blomia tropicalis. De nombreux allergènes molé- culaires ont été décrits, bien que l’impact clinique

de certains ne soit pas clairement déterminé (1).

On retiendra Der p 1, Der p 2 et Der p 23, allergènes majeurs associés à la survenue d’un asthme et d’une rhinite, Der p 11, qui serait associé à la dermatite atopique, et Der p 10, tropomyosine à l’origine d’une réactivité croisée entre acariens, blattes, helminthes, crustacés et mollusques, dont les escargots, avec la survenue possible d’allergies alimentaires. Les allergènes pour lesquels il existe un dosage unitaire d’IgE spécifiques sont Der p 1, Der p 2 et Der p 10.

Toutefois, dans la majorité des cas, le diagnostic d’allergie respiratoire aux acariens sera posé sur les résultats des tests cutanés.

Allergie aux blattes

Les blattes peuvent induire une sensibilisation par voie inhalée. Leur rôle dans la survenue d’un asthme a été montré. Il existe un niveau élevé de réactivité croisée entre les différents types de blattes, et avec d’autres espèces dont les crustacés, les acariens et les mollusques (1). De nombreux allergènes moléculaires ont été décrits, dont Bla g 1 et Bla g 2, marqueurs de sensibilisation aux blattes, Bla g 5 (glutathion S transférase) et Bla g 7 (tropomyosine), à l’origine de réactions croisées. Le diagnostic de l’allergie respira- toire aux blattes ne requiert habituellement pas de dosage d’IgE spécifiques d’allergènes moléculaires.

Allergie aux phanères d’animaux

L’exposition domestique ou professionnelle aux animaux à fourrure est considérée comme un facteur de risque de développement de rhinite allergique et d’asthme. Les allergènes du chat, du chien et du cheval ont été bien décrits. Les lipocalines sont des allergènes majeurs : Can f 1, Can f 6 (chien), Fel d 4 (chat) et Equ c 1 (cheval). Elles présentent une faible homologie de séquence mais une structure 3D commune, avec un niveau de réactivité croisée variable. Les albumines sériques sont caractérisées par une importante réactivité croisée (Can f 3, Fel d 2, Equ c 3). Fel d 1 est une utéroglobuline et l’allergène majeur du chat (1, 6). Les allergènes pour lesquels il existe un dosage unitaire d’IgE spécifiques sont Can f 1, Can f 2, Can f 3, Can f 5, Equ c 1, Fel d 1, Fel d 2 et Fel d 4.

En cas de polysensibilisation, l’analyse de la sensi- bilisation aux allergènes moléculaires pourra être utile pour distinguer les vraies multiallergies des sensibilisations croisées. Ainsi, une sensibilisation

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aux allergènes majeurs est un marqueur spécifique d’allergie primaire (Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Can f 5, Equ c 1). Une sensibilisation aux albumines sériques orientera vers une réactivité croisée. Des allergies alimentaires en lien avec une sensibilisation aux albumines sériques ont été décrites (syndrome porc-chat).

Conclusion

La recherche d’une sensibilisation aux allergènes moléculaires ne doit pas se substituer à la réalisation du bilan allergologique complet dans le cadre du

diagnostic de l’allergie respiratoire, qui repose sur l’interrogatoire minutieux, la réalisation de tests cutanés et, éventuellement, le dosage d’IgE spéci- fiques de sources d’allergènes.

Le dosage d’IgE spécifiques d’allergènes molécu- laires, réalisé en deuxième intention, permettra de différencier polyallergies et sensibilisations croisées dans le cadre des polysensibilisations, notamment polliniques. Indispensable dans les allergies alimentaires associées aux allergies respi- ratoires, il permettra de définir le type d’allergène en cause et d’affiner le pronostic de sévérité de l’allergie alimentaire afin d’en déterminer la prise

en charge. ■

J.M. Perotin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

J.F. Fontaine déclare avoir des liens d’intérêts avec ALK-Abello, Stallergenes Greer, Thermo Fisher.

1. Matricardi PM, Kleine-Tebbe J, Hoffmann HJ et al. EAACI Molecular Allergology User’s Guide. Pediatr Allergy Immunol 2016;27(Suppl. 23):1-250.

2. Casset A. Méthodes d’obtention d’un allergène recombinant. Rev Fr Allergol 2011;51(3):282-5.

3. Lavaud F, Fore M, Fontaine JF, Perotin JM, de Blay F. Allergie au pollen de bouleau. Rev Mal Respir 2014;31(2):150-61.

4. Lavaud F, Fontaine JF, Perotin JM, Angelier AS, Meirhaeghe D, Lebargy F. Manifestations cliniques de l’allergie aux protéines de transfert lipidique. Rev Fr Allergol 2009;49(5):427-32.

5. Perotin JM, Lavaud F. Conséquences cliniques d’une sensibilisation moléculaire aux protéines de transfert lipidique des fruits à coque. Rev Fr Allergol 2013;53(3):267-9.

6. Lavaud F, Perotin JM, Dutau G. Allergie aux phanères de chat. Place de l’immunothérapie.

Rev Fr Allergol 2013;53(3):119-24.

Références bibliographiques