UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE ‐ RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Décembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
À
ALLAH
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenu
Louanges et remerciements
À
Ma très chère mère Zoulikha BENRAMDANE,
A celle qui m’a donnée vie, qui m’a couverte de tendresse et d’amour
dès ma venue au monde, à celle qui a consacrée sa vie à mon éducation
et à mon bonheur. Sache qu’il n’existe aucun mot assez puissant pour
décrire les sentiments que je te porte.
Tu es ma référence, ma source d’inspiration, mon refuge, mon point de
gravité. Tu es ce que j’ai de plus précieux au monde. Mon amour et
mon respect pour toi sont sans limite.
Tes précieux conseils et tes prières incessantes m’ont guidé vers la
réussite tout au long de mes années études. Puisse ce travail être le
fruit de ton dévouement et de tes innombrables sacrifices.
A toi, je dédie ce travail en gage de mon amour et de mon respect les
plus profonds.
Puisse ALLAH te préserver et faire de moi une personne à la hauteur
de tes attentes. Puisse ALLAH Tout Puissant t’accorder longue vie,
santé et bonheur.
Je t’aime énormément
À
Mon cher père Mustapha MIMOUNI
Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soit-elles ne
sauraient exprimer ma gratitude et ma reconnaissance. Tu as su
m’inculquer le sens de la responsabilité, de l’optimisme et de la
confiance en soi. Tu es pour moi l’homme idéal, l’exemple que
j’admire, pour toutes les peines et les sacrifices que tu as consentis
pour mon éducation et ma formation.
Ce travail ne saurait exprimer mon amour, mon respect et ma
profonde reconnaissance.
Que Dieu te protège et t’accorde santé, longue vie et bonheur.
Je t’aime énormément
À
Ma chère sœur Ihsane,
Ton soutien, ton amour et tes conseils ont été pour moi d’un grand
réconfort.
J’espère que tu retrouveras dans ce travail, l’expression de mon amour
et mon affection indéfectible.
Qu’ALLAH vous protège toi et ton mari, et vous accorde santé,
bonheur et prospérité.
Je t’aime grande sœur
À
Mon cher frère Yassine,
Mon complice de crime depuis notre plus jeune âge. Je te souhaite un
avenir plein de joie, de santé, de bonheur et de réussite dans ta vie
personnelle et professionnelle. Je t’exprime à travers ce travail mes
sentiments de fraternité et d’amour.
Je t’aime.
À
La mémoire de ma grand-mère maternelle
Hajja Oumhani BAHRI,
Le jour de ton départ, je n’ai pas uniquement perdu ma
grand-mère, mais j’ai perdu mon amie intime et ma confidente. Tes
précieux conseils et tes prières ont toujours su me guider dans
ma vie tant personnelle que professionnelle. J’espère être à la
hauteur de tes attentes et pouvoir ainsi te rendre hommage
tout les jours en perpétuant ta volonté. Tu resteras à jamais
vivante dans nos cœurs.
Que Dieu, le miséricordieux, t’accueille dans son éternel
paradis.
Je t’aime MA
À
Ma chère fiancée Rim
Aucune dédicace ne pourrait exprimer mon amour et mon
attachement à toi. Depuis notre rencontre, tu n'as jamais cessé
de me soutenir et de m'épauler. T’avoir à mes côtés dans les
moments les plus difficiles me procure courage et sérénité.
Aucun mot ne pourrait exprimer ma gratitude, mon amour et
mon respect. Je remercie le bon dieu qui a croisé nos chemins.
Tu es mon âme sœur éternelle, ma deuxième moitié que j’ai
retrouvée, tu es mon oxygène.
Qu’allah nous protège et nous procure santé et longue vie.
Je t’aime passionnément
À
Mes futures beaux-parents Souha et Aziz BENNANI
Vous m'avez accueilli les bras ouverts. Je vous dédie ce travail en
témoignage de mon grand respect et mon estime envers vous.
Puisse le bon dieu vous apporter bonheur et santé
À
Mes amis(es)
Jamal, Abdillah, Mossab, Walid, Alaa, Mouad, Achraf,
Hamza, A’mr, Youssef, Imane, Sara et Mehdi
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon
affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et sœurs et des
amis sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les
moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce travail et je
vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
À
Tous mes collègues de la promotion 2010 de L’Ecole Royale de
Service de Santé Militaire
A tous mes collègues de la promotion 2010 de la Faculté de
médecine et de pharmacie de RABAT
Que Dieu tout puissant vous donne la force d’exercer vos professions
avec dignité.
Je vous souhaite le succès et le bonheur dans votre vie.
À
Tous ceux à qui je pense et que j’ai omis de citer
Je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de
bonheur.
A
Mon maître et président de thèse Mme le professeur
Sakina EL HAMZAOUI
Professeur de Microbiologie
Vous avez bien voulu nous faire honneur en acceptant de
présider le Jury de cette thèse.
Vos qualités humaines et professionnelles sont pour nous un
exemple à suivre.
Soyez assuré de notre vive reconnaissance et de notre profond
respect.
A
Mon maître et directeur de thèse
Mr le Professeur Abdelhamid ZRARA
Professeur d’immunologie
Vous nous avez guidés tout au long de l'élaboration de ce
travail, avec bienveillance et compréhension. Flexibilité et
disponibilité ont été les qualités les plus marquantes au cours de
cette collaboration.
Votre accueil si simple, pour l’un de vos élèves, vos qualités
humaines et vos qualités professionnelles ont fait de vous un
exemple pour notre vie professionnelle et privée.
Veuillez accepter ici, cher maître, l’expression de notre gratitude
et l’expression de notre profonde reconnaissance.
A
Mon maitre et juge de thèse
Mr le Professeur Rachid HADEF
Professeur d’immunologie
Je vous remercie très sincèrement pour l’honneur que vous me
faites en siégeant parmi mon jury de thèse.
Je suis particulièrement touché par votre accueil et votre
sympathie.
Ayez l’assurance, cher Maître, de ma grande estime et mon
admiration.
A
Mon maître et juge de thèse
Monsieur le professeur Ahmed GAOUZI
Professeur de pédiatrie
Vous avez accepté avec grande amabilité de juger cette thèse.
Cet honneur nous touche infiniment et nous tenons à vous
exprimer nos sincères remerciements et notre profond respect.
A
Mon maître et juge de thèse
Mr le Professeur Yacine SEKHSOKH
Professeur de Microbiologie
Je suis particulièrement touché par votre sympathie et par la
gentillesse avec laquelle vous m’avez accueilli.
Ayez l’assurance, cher Maître, de ma grande estime et mon
admiration.
Je tiens à vous remercier pour le temps que vous m’avez
consacré.
LISTE DES
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Dr. Hakaru Hashimoto. ... 7 Figure 2: A : Vue antérieure de la glande thyroïde ; B : Coupe sagittale de la
glande thyroïde. ... 10 Figure 3: Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes sur le système
cardiovasculaire ... 14 Figure 4: Rappel sur la réponse immunitaire. ... 18 Figure 5: Importance du mode de présentation antigénique dans le
déclenchement des maladies auto-immunes. ... 24 Figure 6: Rôle de la sécrétion locale de cytokines dans les maladies
auto-immunes. ... 27 Figure 7: Rôle des lymphocytes T suppresseurs ou régulateurs. ... 30 Figure 8: Facteurs étiologiques de l’auto-immunité thyroïdienne. ... 33 Figure 9: Les principaux antigènes thyroïdiens au sein du thyréocyte (d'après A.
De la Vieja ). ... 34 Figure 10: Immunité cellulaire dans la thyroïdite de Hashimoto. Modes d’action de l’interféron (INF)-γ et de l’interleukine (IL) 1β. CMH : complexe majeur d’histocompatibilité. ... 40 Figure 11: Voie apoptotique Fas/Fas-L dans la thyroïdite de Hashimoto. ADN :
acide désoxyribonucléique ; INF : interféron ; IL : interleukine ; TNF : tumor necrosis factor. ... 42 Figure 12: Image en microscopie électronique (x175) du tissu thyroïdien d'un
patient atteint de thyroïdite de Hashimoto, montrant un follicule atrophique(A), un stroma fibreux(S), un centre germinal(G) et un infiltrat lymphocytoplasmoïde (L). ... 52 Figure 13: Image en microscopie électronique (x500) du tissu thyroïdien d’un
patient atteint de thyroïdite de Hashimoto, montrant un centre germinal(G) un infiltrat lymphocytoplasmoïde (L) et un follicule à changement oxyphile (F). ... 53 Figure 14: Goitre patent chez une patiente atteinte de la Thyroïdite de
Figure 15: Myxœdème de la face chez un patient présentant une hypothyroïdie sévère : inexpressivité, pâleur, gonflement péri-orbitaire. ... 65 Figure 16: Corrélation entre les anticorps anti-thyroperoxydase et thyroglobuline réalisée dans 4977 échantillons de sérum reçus par le laboratoire d'immunologie Johns Hopkins entre le 10 septembre 2008 et le 7 mai 2013. ... 80 Figure 17: Gradient musculo-parenchymateux normal (image de gauche)
comparé à une hypoéchogénicité glandulaire (image de droite). ... 83 Figure 18: Septa fibreux bien visibles dans une thyroïdite chronique. ... 83 Figure 19: Maladie de Hashimoto : aspect échographique typique en mode B. 85 Figure 20: Maladie de Hashimoto : aspect micro nodulaire. ... 86 Figure 21: Maladie de Hashimoto : écho-Doppler couleur. ... 87 Figure 22: Scintigraphie 123 I. Aspect « en damier » pseudo nodulaire (examen
inutile). ... 88 Figure 23: Structure chimique de la lévothyroxine ou 3,5,3’,5’
tétraiodo-L-thyronine. ... 99 Figure 24: Principe de la thérapie cellulaire. ... 105
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1: Les principaux autoantigènes thyroïdiens (D’après A. Mayer et J. Orgiazzi ). ... 36 Tableau 2: Classification des thyroïdites auto-immunes. (D’après Davies et
Amino ). ... 57 Tableau 3: Spectre clinico-pathologique de la thyroïdite d’Hashimoto. ... 60 Tableau 4: Facteurs de risque cardiovasculaires dans l'hypothyroïdie. ... 67
LISTE DES
ADCC : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps
ADN : acide désoxyribonucléique
AIRE : autoimmune regulator gene
ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
APECED :syndrome autoimmune polyendocrinopathy,candidosis, ectodermal
dystrophy
BCG : Bacille de Calmette et Guérin
CMH : complexe majeur d’histocompatibilité
CpG : Cytosine-phosphate-Guanine
CRP : protéine C réactive
CTLA4 : cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene
DC : cellules dendritiques
DIT : di iodotyrosine
Gh : l’hormone de croissance
Gp : glycoprotéine
HDL : lipoprotéines de haute densité
HLA : l’antigène des leucocytes humains
IFN : interféron
Ig : immunoglobuline
IL : interleukine
iTreg : lymphocytes T régulateur induit
Lc : lymphocytes
LCMV : virus de la leucémie murine
LDL : lipoprotéines de basse densité
MIT : mono iodotyrosine
NIS : symporteur Na+/I-
NK : Natural Killer
NKT : lymphocytes Natural killer T
NOD : souris non obèse diabétique
nTreg : lymphocytes T régulateur naturel
PA : pression artérielle
PAI : inhibiteur de l'activateur du plasminogène
PEA : polyendocrinopathie auto-immune
RTSH : récepteurs de la thyréostimulin
T3 : tri iodothyronine
T4 : tétra iodothryronine
TBG : thyroxin binding globulin
TBII : TSH-binding inhibitory immunoglobulin
TBPA : thyroxine binding pre-albumine
TCR : récepteurs des lymphocytes T
Teff : lymphocytes T effecteur
Tg : thyroglobuline
TGF : facteur de croissance transformant
Th : cellules T helper
TH : thyroïdite d’Hashimoto
TNF : tumor necrosis factor
TPO : thyroperoxydase
Treg : lymphocytes T régulateurs
TRH : l’hormone thyreotrope
INTRODUCTION ... 1 HISTOIRE ... 4 RAPPELS SUR LA THYROÏDE ... 8
I. Rappel anatomique ... 9 1. Morphologie ... 9 2. Situation ... 9 3. Vascularisation ... 10 II. Rappel histologique ... 11 III. Rappel physiologique ... 12 1. Synthèse des hormones thyroïdiennes ... 12 2. Action des hormones thyroïdiennes ... 13 3. Régulation ... 14
PHYSIOPATHOLOGIE ... 16
I. Physiopathologie des maladies auto-immunes ... 17 1. Susceptibilité génétique ... 19 2. Déclenchement de la maladie auto-immune ... 20 II. Physiopathologie de la maladie de Hashimoto ... 33 1. Auto-antigènes thyroïdiens ... 34 2. Immunité humorale ... 37 3. Immunité cellulaire ... 37 4. Mécanismes pathogéniques ... 38 5. Facteurs génétiques ... 42 6. Facteurs d’environnement ... 46 7. Sexe féminin ... 47 HISTOLOGIE ... 49 I. Macroscopie ... 50 II. Microscopie ... 50 CLASSIFICATION ... 54
I. Classification clinique ... 55 II. Classification étiologique ... 58
1. Primaire ... 58 2. Secondaire ... 58
DIAGNOSTIC: TDD: THYROÏDITE D’HASHIMOTO CLASSIQUE ... 61
I. Clinique ... 62 1. Manifestations locales ... 62 2. Manifestations systémiques ... 64 II. Paraclinique ... 70 1. Biologie ... 70 2. Imagerie ultrasonore ... 80 3. La scintigraphie thyroïdienne ... 87 4. La cytoponction ... 88 III. Évolution, complications ... 89 IV. Formes associées ... 90
VARIANTES ... 92
I. Variante fibreuse ... 93 II. Variante liée aux IgG4 ... 93 III. Thyroïdite lymphocytaire chronique de l’adolescent ... 93 IV. Thyroïdite atrophique ... 94 V. Thyroïdite silencieuse ou indolore ... 94 VI. Variante de Hashitoxicose ... 95 VII. La thyroïdite auto-immune asymptomatique ... 96
APPROCHE THERAPEUTIQUE ... 97
I. Traitement hormonal substitutif ... 98 1. Nature et pharmacocinétique ... 98 2. Présentation ... 99 3. Indications ... 99
4. Posologie ... 100 5. Modifications de la formulation du Lévothyrox® ... 100 II. Traitement chirurgical ... 102 III. Perspectives d’avenir ... 104
1. Utilisation des lymphocytes T régulateurs en thérapie cellulaire ... 104 2. Autres traitements ... 108
CONCLUSION ... 109 RESUMES ... 109 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 109
La thyroïdite d’Hashimoto (TH) est une inflammation chronique de la glande thyroïde initialement décrite il y a plus d'un siècle, mais d'étio-pathogénie encore incomplètement définie. Elle est maintenant considérée comme la maladie auto-immune la plus répandue [1, 2], le trouble endocrinien le plus répandu [3] et la cause la plus fréquente d'hypothyroïdie [4, 5].
Il n’existe pas de classification internationale des maladies thyroïdiennes auto-immunes permettant de définir clairement la maladie de Hashimoto. Certaines définitions sont fondées sur l’étude anatomopathologique de la thyroïde. Certains auteurs distinguent la thyroïdite lymphocytaire, caractérisée par une infiltration lymphocytaire de la glande, et la TH, caractérisée par la présence d’une atrophie, d’une fibrose et de cellules éosinophiles dans la thyroïde [6]. Pour d’autres, TH et thyroïdite lymphocytaire chronique ne sont que synonymes.
La définition clinique classique de la maladie de Hashimoto correspond à l’existence d’un goitre avec présence d’anticorps antithyroïdiens et le plus souvent d’une hypothyroïdie [6]. Certains patients peuvent cependant être euthyroïdiens. L’autre forme clinique principale de la thyroïdite auto-immune est la forme atrophique.
La TH a souvent une présentation insidieuse qui peut la faire méconnaître si des moyens diagnostiques adéquats ne sont pas mis en jeu. Sa prise en charge est avant tout médicale, consistant en une hormonothérapie substitutive par lévothyroxine synthétique. Ce traitement, qui a fait ses preuves pendant plus d’un siècle, a fait récemment l’objet d’une polémique suite à la modification de sa formulation. Depuis la mise au marché de la nouvelle formule en 2017, des milliers de notifications d’effets indésirables nouveaux ont été signalé. La
polémique a rapidement pris de l’ampleur pour devenir « la crise » du Lévothyrox®, d’autant plus qu’il s’agit d’un traitement indispensable chez un grand nombre de patients.
Comme beaucoup d’autres maladies auto-immunes, il est nécessaire de s’approfondir dans la physiopathologie de la TH dans le but de recadrer cette pathologie, de mieux la définir et éventuellement d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.
Ainsi les objectifs de notre travail sont :
Analyser les différentes théories étio-pathogénique qui entourent la TH dans le but de mieux cerner la maladie.
Etudier les caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et étio-pathogénique pour mettre en place une classification de la TH.
Etudier les caractéristiques cliniques, biologiques et radiologique de la TH afin d’établir un diagnostic positif.
Etablir une prise en charge adéquate de la TH et mettre la lumière sur la polémique du Lévothyrox®.
Rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques ou préventives en se basant sur les théories physiopathogéniques de la TH, dans le but de passer du simple traitement symptomatique à une véritable guérison de la maladie.
En 1912, Hashimoto (Erreur ! Source du renvoi introuvable.) a décrit quatre
atients atteints d'un trouble chronique de la thyroïde, qu'il a appelé stroma lymphomatosa. Les glandes thyroïdiennes de ces patients étaient caractérisées par une infiltration lymphocytaire diffuse, une fibrose, une atrophie parenchymateuse et une éosinophilie de certaines cellules acineuses [7]. Des études cliniques et pathologiques de cette maladie sont fréquemment apparues depuis la description originale de Hashimoto. La maladie a été appelée thyroïdite d’Hashimoto (TH), thyroïdite chronique, thyroïdite lymphocytaire, goitre lymphadenoïde et, récemment, thyroïdite auto-immune. Classiquement, la maladie se manifeste par un élargissement diffus et indolore de la glande thyroïde chez une femme jeune ou d'âge moyen. Il est souvent associé à l'hypothyroïdie. La maladie était considérée comme rare pendant de nombreuses années et le diagnostic était généralement posé par le chirurgien au moment de l'opération ou par le pathologiste après une thyroïdectomie. L'utilisation croissante de la biopsie à l'aiguille et les tests sérologiques pour les anticorps ont conduit à une reconnaissance beaucoup plus fréquente, et il y a des raisons de croire que sa fréquence augmente [8]. Elle est actuellement l'un des troubles thyroïdiens les plus courants.
La première indication d'une anomalie immunologique dans cette maladie était une élévation de la fraction de gamma globuline plasmatique détectée par Fromm et al. [9]. Cette découverte, associée à des anomalies des résultats des tests de floculation sérique [10], indiquait que la pathologie est en rapport avec une réaction auto-immune prolongée. Rose et Witebsky [11] ont montré que l'immunisation de lapins avec des extraits de thyroïdes de lapin provoquait des modifications histologiques dans les glandes thyroïdiennes ressemblant à celles
observées dans la thyroïdite de Hashimoto. Ils ont également trouvé des anticorps antithyroglobuline dans le sang des animaux. Par la suite, Roitt et al [12] ont observé qu'un précipité s'était formé lorsqu'un extrait de thyroïde humaine avait été ajouté au sérum d'un patient atteint de thyroïdite de Hashimoto. Ainsi, il est apparu que le sérum contenait des anticorps dirigés contre un constituant de la thyroïde humaine et que ces anticorps pourraient être responsables du processus pathologique. Ces observations originales ont conduit directement à des concepts entièrement nouveaux de la causalité de la maladie par auto-immunisation.
RAPPELS SUR LA
THYROÏDE
I. Rappel anatomique
1. Morphologie
La thyroïde a la forme d'un papillon, les lobes latéraux sont réunis par un isthme large et mince donnant à l'ensemble un aspect en H avec un lobe droit plus volumineux que le gauche [13, 14]. La pyramide de Lalouette qui naît le plus souvent soit de l'isthme, soit du lobe gauche est inconstante [15, 16]. La coloration de la thyroïde est rose, de consistance molle, avec une surface légèrement mamelonnée. Son volume est variable en fonction de l'âge. Son poids normal est de 25 à 30 g [16] (Erreur ! Source du renvoi introuvable.).
2. Situation
2. Situation
Les lobes répondent pour moitié à la trachée et pour moitié au larynx. L’isthme est en regard des deuxième et troisième anneaux, les pôles supérieur affleure le bord postérieur du cartilage thyroïdien, l'inférieur répond au cinquième, voire au sixième anneau trachéal sur la tête en hyperextension [13, 17] (Erreur ! Source du renvoi introuvable.).
Figure 2: A : Vue antérieure de la glande thyroïde ; B : Coupe sagittale de la glande thyroïde.
3. Vascularisation
La vascularisation artérielle du corps de la thyroïde est assurée par les deux artères thyroïdiennes supérieures (branches de l’artère carotide interne), les deux artères thyroïdiennes inférieures (branches les plus internes du tronc bicervico-scapulaire) et une artère thyroïdienne moyenne inconstante qui naît de la crosse aortique ou du tronc artériel brachiocéphalique et se termine dans l'isthme [18].
II. Rappel histologique
La thyroïde est une glande lobulée entourée d'une capsule conjonctive double, une partie externe et une autre interne qui envoie les cloisons formant les lobules, de plus les cloisons sont la voie de pénétration des vaisseaux et des nerfs. On a donc de nombreuses vésicules segmentées, les petites cloisons contiennent essentiellement des fibres de réticuline et servent de support à la vascularisation qui est constituée de capillaires fenêtrés, ce qui est la caractéristique des glandes endocrines. La thyroïde est l'un des organes les plus vascularisés du corps. Une vésicule thyroïdienne est un ensemble polygonal qui a entre 500 et 900nm de diamètre donc il ya une variabilité de taille en fonction de l'état sécrétoire de cette vésicule. Elle est limité par un épithélium simple uni stratifié, qui repose sur une lame basale qui limite la lumière des vésicules, cette lumière est remplie d'une substance appelée la colloïde. L’épithélium est constitué de plusieurs types cellulaires : les thyréocytes (cellules principales), les cellules C en position intra ou para vésiculaire et les cellules couloirs encore appelées cellules de Hurthle (cellules en involution qui seront remplacées). Dans une vésicule tous les thyréocytes sont au même stade sécrétoire mais il n'y pas de symétrie, pas de synchronisation entre les vésicules, ainsi chaque vésicule avance à son rythme ce qui explique la différence de taille entre les vésicules. En effet elles sont grosses lorsqu'elles sont a l'état de stockage et petites lors de la synthèse de ces hormones. L'aspect et la hauteur de l'épithélium varient avec l'âge : l'épithélium est plutôt très haut et cylindrique chez l'enfant, chez l'adulte il a tendance a être un peu moins haut avec des cellules cubiques et au fur et à mesure de l'avancée en âge la thyroïde va fonctionner un petit peu moins et on va avoir un épithélium qui va tendre à s'aplatir et devenir pavimenteux chez le
vieillard. L'épithélium varie d'aspect selon la pathologie aussi : en cas d’hypothyroïdie l’épithélium est pavimenteux, alors qu’en cas d’hyperthyroïdie il est haut et cylindrique.
III.
Rappel physiologique
L’unité de base anatomique et fonctionnelle de la thyroïde est le follicule, vésicule sphérique délimitée par une couche de cellules épithéliales, les thyréocytes. La glande thyroïde contient aussi des cellules claires ou cellules C dispersées dans le parenchyme périfolliculaire. Ces cellules secrètent la thyrocalcitonine, hormone intervenant dans l’homéostasie calcique.
1. Synthèse des hormones thyroïdiennes
La biosynthèse des hormones thyroïdiennes se déroule en plusieurs étapes. Les thyréocytes captent l’iode alimentaire d’une façon active pour l’oxydé grâce à l’action de la thyroperoxydase (TPO). L’activité de la TPO est stimulée par la thyréostimuline (TSH) et inhibée par l’excès d’iode et les antithyroïdiens de synthèse. L’iode est ensuite fixé sur les résidus tyrosyls de la thyroglobuline pour donner la mono iodotyrosine (MIT) et la di iodotyrosine (DIT). La thyroglobuline est une glycoprotéine synthètisée par les cellules thyroïdiennes et riche en groupement thyrosines. La condensation des iodotyrosines en tri iodothyronine T3 (MIT+DIT) et en tétra iodothryronine T4 (DIT+DIT) se fait grâce à l’action de la TPO. Les MIT, DIT, T3 et T4 sont liées à la thyroglobuline qui passe dans la colloïde des follicules où elle sera mise en réserve. La libération des hormones thyroïdiennes dans la circulation sanguine se fait par protéolyse sous la commande de la TSH.
2. Action des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes pénètrent dans la cellule cible et se lient à des récepteurs nucléaires qui ont une affinité élective pour T3. L’activation de ces récepteurs entraîne l’effet physiologique.
2.1. Action sur le métabolisme
Les hormones thyroïdiennes stimulent le métabolise de base, la consommation d’O2 et la production de chaleur. Elles ont une action lipolytique sur le métabolisme lipidique. Les hormones thyroïdiennes sont hyperglycémiante par augmentation de l’absorption intestinale du glucose et aussi par l’augmentation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse. Sur le métabolisme des protides, elles ont un effet anabolisant à concentration physiologique et catabolisant à concentration excessive.
2.2. Action sur les organes et les fonctions de l’organisme
Les hormones thyroïdiennes potentialisent l’action de l’hormone de croissance (Gh) et la maturation des cartilages de conjugaison favorisant ainsi la croissance. Elles assurent la maturation des cellules nerveuses chez les nouveau-nés et leur excitabilité chez les adultes. Les hormones thyroïdiennes agissent également sur le système cardiovasculaire, elles sont responsable d’une augmentation de la consommation et de l’extraction d’oxygène périphérique, d’une diminution des résistances vasculaires systémiques, d’un effet inotrope et chronotrope positif et d’une augmentation du débit cardiaque (Erreur ! Source du envoi introuvable.). Au niveau moléculaire, la T3 agit via un récepteur nucléaire qui
entraîne une transactivation de certains gènes dont ceux codant pour la synthèse des protéines myofibrillaires (qui participent à la contractilité des myocytes
cardiaques), pour les récepteurs β-adrénergiques, la Na/KATPase, des canaux potassiques voltage-dépendants et la Ca2+-ATPase. Ceci explique l’action β stimulante directe de la T3 sur le système nerveux sympathique et la sensibilité des tissus cardiaque, musculaire, digestif et nerveux aux hormones thyroïdiennes. Au niveau du rein, les hormones thyroïdiennes augmentent la filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal.
Figure 3: Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes sur le système cardiovasculaire [19].
3. Régulation
La biosynthèse des hormones thyroïdiennes dépend de la TSH qui exerce un contrôle positif sur les thyréocytes, en stimulant à la fois la fonction, la prolifération et la différentiation cellulaire [20, 21]. L’iodure est à l’inverse le principal agent de contrôle négatif [21, 22]. La sécrétion de l’hormone thyreotrope (TRH), qui entraîne l’augmentation de la sécrétion de la TSH, est influencée par l’activité corticale, donc par les facteurs psychiques et de
nombreux médiateurs. Un rétro contrôle négatif des hormones thyroïdiennes libres s’exerce sur l’hypothalamus [20]. Le parenchyme thyroïdien, même s’il est composé très majoritairement de thyréocytes, il est hétérogène avec de nombreuses possibilités de régulation. L’hétérogénéité du tissu concerne aussi bien la prolifération, que la différenciation [20, 21]. Les nodules de la thyroïde peuvent être considérés comme une majoration de l’hétérogénéité intrinsèque du tissu thyroïdien normal [20, 21]. Les possibilités de régulation de la croissance dépendent des facteurs endocriniens (TSH), de substances produites in situ, ainsi que du contexte pathologique ou environnemental.
I. Physiopathologie des maladies auto-immunes
Une maladie auto-immune peut se définir par l’activation du système immunitaire du patient contre ses propres antigènes. Les lymphocytes T et B auto-réactifs activés vont entraîner la destruction des propres constituants de l’individu (Erreur ! Source du renvoi introuvable.) via plusieurs mécanismes, soit
directement par les lymphocytes T cytotoxiques ou par les dépôts d’anticorps activant le système du complément, soit indirectement via l’activation d’autres cellules impliquées dans la réponse inflammatoire. Si les auto-antigènes contre lesquels est dirigée la réaction immunitaire sont exprimés dans un seul organe, un seul organe sera atteint (exemple : thyroïdite, diabète). Si ces auto-antigènes sont exprimés de façon systémique, la maladie auto-immune sera systémique.
Figure 4: Rappel sur la réponse immunitaire.
Le système immunitaire est orchestré principalement par deux types de cellules : les cellules présentatrices d’antigènes, particulièrement les cellules dendritiques (DC), et les lymphocytes (Lc) T. Les DC différent fonctionnellement et phénotypiquement en fonction de leur stade de maturation. Immatures, ces cellules ont des capacités phagocytaires très importantes et phagocytent tous les débris cellulaires, bactériens, viraux... Cependant ces cellules ne peuvent pas présenter les antigènes car elles n’expriment pas à leur surface en nombre suffisant des molécules de complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH), d’adhésion et de costimulation. Lorsque ces cellules deviennent matures, sous l’influence de divers signaux « Danger », elles perdent leur capacité de phagocytose mais acquièrent des capacités de cellules présentatrices. Elles découpent les antigènes en petits peptides d’une dizaine d’acides aminés et les présentent au sein de molécules de CMH I et II à leur surface membranaire. Parallèlement elles expriment de nombreuses molécules d’adhésion et de costimulation. Les Lc T qui ont le bon récepteur T vont reconnaître l’antigène présenté par la DC mature. Cette liaison (TCR–peptide antigénique) associée à un second signal donné par les liaisons entre molécules de costimulation, en particulier CD80 et CD86 exprimées par les DC matures et la molécule CD28 exprimée par le Lc T va induire l’activation du Lc T. Un Lc T activé va proliférer et sécréter de nombreuses cytokines qui vont permettre l’activation de cellules cytotoxiques : macrophages, cellules Natural Killer (NK), la différenciation des Lc T CD8+ en Lc T cytotoxiques et l’activation des Lc B. Le lymphocyte B a aussi les capacités de présentation d’antigène et la coopération entre le lymphocyte T et le lymphocyte B via les molécules de costimulation comme CD28 / CD80, CD40L / CD40, OX40L / OX40, ICOS / B7H va entraîner l’activation et la différentiation du lymphocyte B en plasmocytes qui vont produire des taux élevés d’anticorps.
1. Susceptibilité génétique
Les études génétiques réalisées dans les modèles animaux de maladies auto-immunes ont montré qu’il existait au moins 25 gènes qui peuvent contribuer à une susceptibilité particulière aux maladies auto-immunes. Ces gènes codent principalement pour les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I et de classe II, les cytokines, les
récepteurs des cytokines, les protéines impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire et dans l’apoptose. Chez l’homme, la présence de certains allèles du CMH de classe I ou de classe II est associée à une augmentation du risque de survenue de certaines pathologies auto-immunes [23]. De rares pathologies sont fortement liées à un CMH particulier, comme l’antigène des leucocytes humains (HLA) -B27 et spondylarthrite ankylosante ou HLA-DQ2 et DQ8 et maladie cœliaque, mais dans la plupart des cas l’augmentation du risque liée au CMH n’est pas très importante, et il paraît probable que la plupart des maladies auto-immunes sont multigéniques. L’analyse génétique est très complexe du fait du caractère multigénique mais aussi du fait d’interactions épistatiques. De plus, l’observation clinique de familles ayant de nombreux membres atteints de maladies auto-immunes différentes suggère que certains gènes pourraient prédisposer à plusieurs maladies auto-immunes différentes [24, 25]. De plus, la prédisposition génétique qui est un facteur essentiel dans le développement des maladies auto-immunes est donc encore mal définie, aussi le conseil génétique en termes de maladie auto-immune n’est probablement « pas pour demain ».
2. Déclenchement de la maladie auto-immune
Pendant de nombreuses années, on a considéré que les lymphocytes T et B, principaux chefs d’orchestre de la réponse immunitaire, ne pouvaient reconnaître que des antigènes extérieurs. La cause des maladies auto-immunes paraissait être une anomalie dans le répertoire des lymphocytes T et B. Étant donné qu’il n’existe pas de différence structurelle entre les auto-antigènes et les antigènes extérieurs, les lymphocytes peuvent aussi reconnaître les auto-antigènes contrairement à ce que l’on avait cru. Chez tous les individus il existe
des auto-antigènes, présentés en permanence par les différentes cellules de l’organisme, des lymphocytes T auto-réactifs et des auto-anticorps qui reconnaissent les auto-antigènes ; or la plupart des individus ne développe pas de maladie auto-immune. Pour qu’une maladie auto-immune apparaisse, il faut aussi une rupture de tolérance immunitaire. Cette tolérance repose sur un mécanisme central au niveau du thymus (lymphocyte T) et de la moelle osseuse (lymphocyte B) et sur des mécanismes périphériques.
2.1. Mécanismes de tolérance centrale du thymus
Au sein du thymus, les récepteurs des lymphocytes T (TCR) sont générés grâce à une recombinaison au hasard de segments géniques. Ce hasard de recombinaison permet une très grande diversité et aussi la génération de TCR reconnaissant des auto-antigènes. Le répertoire contient de très nombreux TCR contre les multiples auto-antigènes possibles. Pour éviter la survenue de maladies auto-immunes, l’organisme doit éliminer les lymphocytes T fortement auto-réactifs. Lors de la différenciation thymique, les cellules T subissent deux étapes de sélection au cours desquelles plus de 99% des thymocytes sont éliminés.
La première étape, dite de sélection positive, agit sur un répertoire de TCR capables de reconnaître de façon spécifique les molécules du CMH. Les thymocytes dont le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH/peptide du soi ne reçoivent pas de signal de survie et meurent. Ainsi, seuls les thymocytes dont le récepteur est capable d’interagir avec le CMH du soi pourront survivre et continuer à se différencier.
La seconde étape, dite de sélection négative, est celle où les lymphocytes T qui réagissent fortement vis-à-vis d’antigènes du soi sont éliminés. L’hypothèse est qu’au sein du thymus, tous les antigènes de l’organisme sont présentés (soit de façon constitutive, soit importés vers le thymus par des cellules dendritiques) et que les lymphocytes T qui par leur récepteur reconnaissent fortement un autoantigène sont activés et meurent par apoptose (mort cellulaire programmée). Cette hypothèse pourrait se résumer par la phrase suivante : « L’organisme devient tolérant à tout ce que le lymphocyte T voit dans le thymus ».
Un mécanisme similaire, moins bien connu, existe aussi au niveau de la moelle osseuse lors de la différenciation lymphocytaire B afin d'éliminer les lymphocytes B auto-réactifs.
2.2. Rupture de tolérance périphérique
Chez tous les individus il existe donc dans l’organisme des lymphocytes T reconnaissant avec une affinité faible des antigènes du soi, et ces antigènes du soi sont exprimés par les cellules de l’organisme. Néanmoins, dans la plupart des cas, les patients ne sont pas atteints de maladie auto-immune.
Les deux principales raisons qui expliquent l’absence de maladies auto-immunes sont une présentation inefficace de l’auto-antigène par les cellules de l’organisme ne permettant pas l’activation des lymphocytes T auto-réactifs et une régulation efficace du système immunitaire. Les principaux mécanismes de cette régulation périphérique semblent être la présence de lymphocytes régulateurs et les mécanismes de contrôle négatifs aboutissant à l’arrêt de la prolifération et à la mort des lymphocytes T après quelques jours d’activation.
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2.2.1. Présentation de l’auto-antigène
Pour qu’une maladie auto-immune se déclenche, il faut que des lymphocytes T reconnaissent un auto-antigène présenté par une cellule présentatrice et reçoivent des signaux d’activation. Ainsi les peptides du soi cryptiques mal présentés, car non associés au CMH, et/ou les auto-antigènes présentés par des cellules présentatrices qui n’expriment pas les molécules de costimulation ne pourront déclencher l’activation des lymphocytes T auto-réactifs. Ces lymphocytes T qui reconnaissent l’antigène sans recevoir de second signal via les liaisons des molécules de costimulation deviennent anergiques, ils sont alors incapables de proliférer et de sécréter des cytokines. Pour déclencher une maladie auto-immune, un auto-antigène doit donc être efficacement présenté. La meilleure cellule présentatrice d’antigène est la cellule dendritique. L’importance du mode de présentation de l’antigène dans le déclenchement des pathologies auto-immunes a été démontrée pour la première fois par l’équipe d’Ohashi et al. en 1991 [26] en utilisant des techniques de transgénèse (Erreur ! Source du renvoi introuvable.).
Figure 5: Importance du mode de présentation antigénique dans le déclenchement des maladies auto-immunes.
Grâce à des techniques de transgénèse, la glycoprotéine (Gp) du virus de la leucémie murine (LCMV) est exprimée par les cellules de pancréas de souris. Dans un autre groupe de souris, en utilisant les mêmes techniques, des lymphocytes T anti-Gp de LCMV sont produits. Ces deux types de souris ne présentent pas d’anomalie, en particulier pas de réaction auto-immune détruisant le pancréas. Le croisement de ces deux types de souris permet d’obtenir une génération F1 qui a à la fois des lymphocytes T circulants anti-Gp de LCMV et des cellules de pancréas qui expriment la Gp de LCMV. De façon surprenante ces souris ne développent pas de diabète. Ces souris sont ensuite infectées avec le virus de la LCMV, ce qui déclenche un diabète. Les cellules de pancréas ne
sont pas des cellules présentatrices d’antigènes. L’expression des antigènes sans expression des molécules de costimulation ne permet pas l’activation des lymphocytes T, alors qu’après infection, ce sont les cellules dendritiques qui vont présenter efficacement les antigènes, et ainsi déclencher l’activation des lymphocytes T qui va aboutir à la destruction des cellules du pancréas exprimant cet antigène [26].
2.2.2. Mimétisme moléculaire
Un exemple de l’importance de la présentation de l’antigène est montré par ce que des auteurs ont appelé le mimétisme moléculaire. Les autoantigènes existent et sont exprimés par des cellules non immunitaires. Les lymphocytes T auto-réactifs circulent dans l’organisme mais ne déclenchent aucune maladie auto-immune car, même s’ils reconnaissent les auto-antigènes, les cellules non immunitaires qui présentent ces auto-antigènes sont incapables de les activer. À l’occasion d’une infection par une bactérie, un virus ou un parasite qui exprime des peptides antigéniques communs avec les auto-antigènes du patient, l’organisme va déclencher une réponse immunitaire qui va détruire à la fois cet agent infectieux mais aussi ses propres cellules. Au cours de l’infection, les cellules du système immunitaire vont être activées et les cellules dendritiques vont présenter aux lymphocytes T les antigènes des agents étrangers qui sont identiques à certains antigènes de l’individu. Les lymphocytes T activés vont ensuite réagir contre les cellules exprimant ces antigènes.
2.2.3. Adjuvants responsables d’inflammation
L’importance de la présentation de l’antigène est illustrée par les maladies auto-immunes expérimentales. Dans la plupart des modèles animaux utilisés,